近年来,p-糖蛋白的研究在抗癌治疗过程中引起了广泛关注。在临床研究中发现,癌细胞具有的多药耐药性在化疗过程中会使得抗癌药物杀伤力降低乃至失效。20世纪80-90年代研究表明,多药耐药性的产生,是和一类ABC家族蛋白(ATP-binding cassette protein,ATP结合转运结合盒蛋白)的过度表达密不可分。这类蛋白是能够借助ATP水解的能量,能把抗癌药物、入侵异物乃至细胞代谢废物排到细胞外。P-糖蛋白就是一个最典型的,也是人们最关注的ABC蛋白。绝大多数疏水性药物分子穿越细胞膜是通过浓度扩散进去的,而P-糖蛋白可以把这些药物以主动运输的方式从细胞里面排放出去,从而保护了癌细胞免受药物的杀伤作用。因此研究P-糖蛋白与药物的相互作用机理对多药耐药性的研究乃至对化疗的研究都十分重要。目前在实验研究上,并不能在微观尺度上很好的观察其动力学性质,因此为了研究这类相互作用的过程在分子尺度上发生的微观细节以及多种因素的综合影响,计算机上的分子模拟已经显示出了强大的优势,已经成为了除实验手段外有力的研究工具。本论文主要采用分子动力学(molecular dynamics,MD),随机加速分子动力学(random accelerated molecular dynamics,RAMD)以及 Metadynamics 模拟等多种工具研究了具有不同结构和大小的抗癌药物和P-糖蛋白的相互作用行为,并对相互作用的机理从多个角度进行了分析和阐述。构建以棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)为磷脂膜的P-糖蛋白-膜体系。首先考察了紫杉醇和阿霉素这两种药物和P-糖蛋白在结合口袋附近的动力学行为。其次考察了这两种药物进出位点过程中的路径、关卡、通道。最后研究了不同数量药物和不同种类药物在位点的相互作用。本论文试图为抗癌药物和P-糖蛋白的相互作用方式提供机理和解释。主要的研究结论如下:1.通过观察药物分子在P-糖蛋白位点所在结合口袋或者腔体的附近的动力学过程,我们发现药物分子可以自动进入这个腔体。范德华相互作用是主要驱动力。在进入的这个过程中,P-糖蛋白的内部残基侧链会有明显的适应药物分子的现象。通过计算抗癌药物和P-糖蛋白的相互作用能,我们发现这个进入的过程是由于蛋白和药物的强烈相互作用引起的,而结合口袋具有一定的适应能力使得药物能够进入的更深,包裹程度更大。因此我们认为P-糖蛋白的结合口袋具有亲和性与柔性,使得其能够结合不同的药物,这是它具有杂食性的原因。2.通过采用随机加速分子动力学(random accelerated molecular dynamics,RAMD)模拟,将药物分子置于位点处,将其拉出,这个过程可以视为药物从外界进入结合口袋的逆过程。观察到药物进出P-糖蛋白的路径主要是通过TM4/6这一个通道(portal),TM10/12这一侧虽有通过,但比较少。在这个药物进出的过程中,发现Phe339有明显的侧链变化来适应药物的进出,这一点在随后的Metadynamics中得到印证。通过Metadynamics计算了药物进入结合口袋过程的自由能,发现要进入结合口袋内部的自由能最低点,要经过沿途一些自由能的较低点。这些柔性的内部残基与这些自由能较低点有很大的联系。3.通过研究不同数量的药物在结合口袋内部的相互作用,发现当有两个药物分子同时在结合口袋里面时,其与P-糖蛋白的结合是比较稳定的,而当有三个药物在里面时,情况变得不一样了。第三个紫杉醇和P-糖蛋白的结合非常的不稳定。第三个阿霉素也表现出一定的不稳定性,索拉非尼则由于分子体积小,三个分子在结合口袋内部也能稳定的同时存在。通过进一步研究不同疏水性的药物在结合口袋里面的相互作用发现,不同的logP值的药物分子与相互作用能的强弱并没有直接联系。药物分子的原子数的多少则与相互作用能呈正相关。和药物发生相互作用的两种芳香族残基Phe(苯丙氨酸)与Tyr(酪氨酸)的数量和,与范德华作用在相互作用能中的占比有非常大的联系。由此认为这两种残基对结合药物是非常重要的。