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下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA axis)过度激活的应激假说和5-羟色胺(5一hydroxytryptamine,5一HT)缺乏为主的单胺类递质假说,是目前公认的两种抑郁症生物学发病机制学说。两者之间也存在联系,位于脑干中缝核的5-HT能神经元对促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-Releasing Hormone,人体内称CRH,啮齿类动物称CRF)密集分布的脑区,如下丘脑、海马、前额叶等均有广泛投射；位于HPA轴顶端的CRF也通过其受体(CRF-R1.CRF-R2)对中缝核的5-HT能神经元实施不同的调节作用。为了进一步探究5-HT和HPA轴在抑郁症发病中的作用,我们分别研究了中缝核特异性敲除5一HT(Raphe nuclei-specific conditional knock out,CK0)小鼠在正常情况下和慢性束缚应激情况下抑郁样、焦虑样行为的变化及HPA轴活性和相关受体表达的改变。主要有以下的发现：1)糖水偏好实验结果显示CKO小鼠相对于野生型(WT)小鼠抑郁样行为增强,新奇抑制摄食实验结果则显示CKO小鼠焦虑样行为减弱,其它行为学检测在两组之间并无显著性差异。与WT小鼠相比,CKO小鼠各个脑区中CRF的mRNA表达水平以及血液皮质酮的含量均无显著变化,表明HPA轴活性没有显著性改变。5-HT系统和HPA轴的相关受体的表达只有5HT2B,5HT1A,5HT6在下丘脑代偿性升高,其余无显著性改变。2)慢性束缚应激后,行为学检测发现5-HT的缺失不能导致抑郁,且产生抗焦虑效应。应激后CKO和WT小鼠的肾上腺指数没有显著性差异,敲除5-HT没有出现抑郁症病人常见的肾上腺肥大等病理症状。与WT小鼠相比,CKO小鼠CRF的mRNA表达水平只在大脑皮层中有显著性上升,其它脑区则无显著性差异；二者血清中的皮质酮含量也没有显著性差异,表明HPA轴活性没有显著性改变。同时发现CKO小鼠下丘脑中的CRF-R1和5-HT2A受体mRNA水平明显降低,但在前额叶中显著性升高,提示中缝核5-HT对下丘脑和前额叶皮层的投射支配可能存在相反的调控,因此5-HT缺失对HPA轴活性的影响有限,导致应激后敲除小鼠与野生型小鼠的行为学表型没有显著差异。综上所述,中缝核5-HT的缺失在应激状况下并不能导致HPA轴活性的改变和抑郁样行为的产生。我们假设：一方面5-HT可以抑制前额叶CRF神经元,另一方面可以兴奋下丘脑CRF神经元。5-HT缺失导致其两方面的作用均消失,机体HPA轴活性达新的平衡,因此不产生抑郁相关行为的改变,进一步的实验将验证该假设,期望为抑郁症的发病机制研究提供新的视角。