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研究背景多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种发源于异常单克隆浆细胞的恶性血液肿瘤,未经治疗的多发性骨髓瘤可引起贫血、感染、骨质破坏、肾功能不全等一系列临床症状。MM好发于中老年男性,中位生存时间约六年。据统计,MM的发病率呈逐年递增趋势,已超过急性白血病,跃居血液系统第二位常见的恶性疾病。近年来,大剂量化疗、造血干细胞移植及蛋白酶体抑制剂如硼替佐米、免疫调节剂来那度胺的应用虽然一定程度上提高了完全缓解率和总生存期,但是几乎所有MM患者最终都难逃疾病复发及病情进展的厄运。因此,探索MM新的治疗靶点具有重要的临床意义。肽脯氨酰基顺反异构酶 Pin1(peptidyl-prolyl cis/trans isomerase NIMA-interacting 1,Pin1)是一类进化上十分保守的肽脯氨酰基顺反异构酶家族成员。Pin1蛋白质是由163个氨基酸残基组成,相对分子量为18KD。Pin1蛋白质能特异性地催化底物蛋白质中磷酸化的丝/苏-脯氨酸基序(pSer/Thr-Pro)发生顺式和反式间的异构转化,改变其性质及亚细胞定位,进而调节底物蛋白质磷酸化后的功能。Pin1在细胞发生发展过程中发挥着重要调节作用,调控多种细胞信号的表达。近年来众多研究表明Pin1作为一种分子标志物,高表达于人类多种肿瘤组织,例如肝癌、乳腺癌和鼻咽癌等。Pin1参与调控不同类型恶性肿瘤细胞的胞内信号通路转导过程,为人类肿瘤细胞发生发展过程中的“分子开关(molecular switch)”。因此,Pin1在人类肿瘤的分子诊断、病程进展、临床治疗和预后评估中提供重要的参考价值。至今,国内外均未有Pin1在多发性骨髓瘤中作用的相关报道。本研究将探讨Pin1对多发性骨髓瘤细胞增殖的调控及其机制,证明Pin1是多发性骨髓瘤的良好治疗靶点。研究方法利用GEO数据库分析Pin1基因在健康供者及多发性骨髓瘤患者中的差异表达及其临床预后价值。构建Pin1过表达或沉默骨髓瘤细胞株研究Pin1基因对骨髓瘤细胞增殖、迁移、侵袭及体内成瘤能力的影响。利用双荧光素酶基因报告实验和免疫印迹法探索Pin1基因对多发性骨髓瘤细胞中NF-κB和Wnt/β-catenin通路转录活性及表达的影响。观察Pin1分子抑制剂API-1对多发性骨髓瘤细胞的杀伤作用。研究结果GEO数据表明骨髓瘤患者Pin1基因表达量明显高于健康供者(p<0.05),并且Pin1水平随着浆细胞疾病的进展而上升,浆细胞白血病患者表达量最高,骨髓瘤患者次之,而MGUS患者较低。高表达Pin1骨髓瘤患者的总生存期和无疾病进展期明显低于低表达Pin1患者(p<0.05)。过表达Pin1后骨髓瘤细胞增殖、迁移、侵袭、NF-κB和Wnt/β-catenin通路的转录活性增强(p<0.05);沉默Pin1后骨髓瘤细胞增殖、迁移、侵袭、NF-κB和Wnt/β-catenin通路的转录活性明显减弱(p<0.05)。Pin1抑制剂API-1可抑制骨髓瘤细胞增殖、迁移、侵袭及体内成瘤能力(p<0.05)。结论本研究表明Pin1在多发性骨髓瘤患者中高表达,与其不良预后密切相关。Pin1促进骨髓瘤细胞增殖、迁移和侵袭等恶性生物学行为,是多发性骨髓瘤潜在的治疗靶点。