结直肠癌以奥沙利铂为基础化疗后肝功能异常/肝损害影响因素分析

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目的:讨论结直肠癌患者以奥沙利铂为基础的化疗后肝功能检查异常/肝损害发生的主要危险因素及护肝药物治疗效果,试图建立可预测肝功能检查异常/肝损害发生率的二元logistic回归模型和/或线性回归方程,寻找相关影响因素。方法:本文收集从2014年1月1日至2015年12月31日在山东大学齐鲁医院行以奥沙利铂为基础方案化疗的结直肠癌患者267例。依据1989年欧洲和美国专家对DILI达成的“巴黎共识”,纳入病例分为化疗后肝功能检查正常组、化疗后肝功能检查异常组与化疗后肝损害组。对所有同意采集血样开展研究的患者采集2m1外周静脉血,检测XRCC1 Arg399Gln位点基因型。详细记录每位患者一般因素、肝脏状况、原发肿瘤特征、治疗方案、XRCC1 Arg399Gln位点基因型(只记录同意采集血样开展检测患者情况)、护肝药物治疗情况(只记录出现肝损害/肝功能检查异常组患者情况)共6大类34项可能影响化疗后肝功能异常/肝损害发生情况的相关因素。应用非条件logistic二元回归模型建立肝损害/肝功能异常是否发生、发生早晚程度、发生持续时间及护肝药物治疗6周肝功能指标的数学模型,得出概率方程,根据所建立的logistic回归模型计算出预测概率,并建立ROC曲线,分析logistic回归结果的AUC,进行ROC曲线评价。应用多元线性回归模型建立肝功能检查异常/肝损害发生早晚程度、发生持续时间、护肝药物治疗6周后肝功能检查指标改变情况的回归方程,通过决定系数R2评价回归模型的拟合度。通过建立的二元logistic回归模型和/或线性回归方程寻找有统计学意义的影响因素。结果:化疗后肝功能检查异常/肝损害是否发生方面:未使用还原型谷胱甘肽预防进入化疗后肝功能检查异常是否发生模型方程,预测准确度达70.1%。女性进入化疗后肝损害是否发生模型方程,预测准确度达64.8%。女性、有原发肿瘤肝转移、病理分化不高于中高度恶性、未使用还原型谷胱甘肽预防进入化疗后肝功能检查异常或肝损害是否发生模型方程,预测准确度为69.7%。化疗后肝功能检查异常/肝损害发生早晚程度方面:异常组、损害组肝功能检查异常/肝损害发生早晚程度之间无统计学差异。化疗方案非XELOX(±Avastin)方案进入化疗后肝功能检查异常发生时奥沙利铂累计剂量回归方程,拟合度为9.4%。化疗方案非XELOX (±Avastin)方案进入化疗后肝功能检查异常发生时奥沙利铂累计剂量大于其中位数模型方程,预测准确度为59.7%。化疗方案非OXA联合替加氟方案进入化疗后肝损害发生时奥沙利铂累计剂量回归方程,拟合度为32.4%。男性进入化疗后出现肝损害发生时奥沙利铂累计剂量大于其中位数模型方程,预测准确度为66.8%。化疗方案非XELOX (±Avastin)方案进入化疗后肝功能检查异常发生时距首次化疗时间回归方程,拟合度为7.5%。男性进入化疗后肝损害发生时距首次化疗时间大于其中位数模型方程,预测准确度为66.8%。化疗后肝功能检查异常/肝损害发生持续时间方面:异常组肝功能检查异常/肝损害的持续时间较损害组的持续时间长。使用甘草酸二铵治疗进入肝功能检查异常发生持续周期数回归方程,拟合度为13.0%。BMI(≥28)、是Ⅳ期进入肝损害发生持续周期数回归方程,拟合度为32.5%。使用保肝药物治疗纳入肝功能检查异常发生持续时间大于其中位数模型方程,预测准确度为61.2%。化疗后肝功能检查异常/肝损害发生后护肝药物治疗疗效方面:损害组护肝药物使用情况较异常组更普遍,损害组化疗后肝功能检查异常/肝损害发生后护肝药物治疗6周后肝功改善较异常组更显著。使用水飞蓟宾治疗进入化疗后肝功能检查异常发生后护肝药物治疗6周后AST差值回归方程,拟合度为18.4%。使用联苯双酯治疗进入化疗后肝功能检查异常发生后护肝药物治疗6周后TBIL差值大于其中位数模型方程,拟合度为9.1%。结论:女性、有原发肿瘤肝转移、病理分化不高于中高度恶性、未使用还原型谷胱甘肽预防与化疗后肝功能检查异常/肝损害发生相关。病理分化不高于中高度恶性、化疗方案非XELOX (±Avastin)方案与化疗后肝功能检查异常/肝损害发生较早相关。BMI(≥28)、是Ⅳ期与化疗后肝功能检查异常发生持续时间较长相关。使用水飞蓟宾治疗、使用联苯双酯治疗与化疗后肝功能检查异常/肝损害发生后护肝药物治疗疗效较好相关。
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