恶性肿瘤作为全球主要的公共卫生问题之一,极大地危害人类的健康。但目前临床上使用的抗肿瘤药物普遍存在毒副作用大、选择性差等缺点。因此寻找高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物尤为迫切。马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]是本课题组从主治急、慢性肝炎、沙石淋病、胆囊炎、白浊、水肿、痈疮肿毒等症的苗族药马蹄金(Dichondra repens Forst.)中提取分离得到的一种苯丙氨酸二肽类化合物。前期研究中,发现了以MTS为先导化合物设计合成的部分苯丙氨酸二肽衍生物能通过增加细胞内活性氧(ROS)的水平,上调P38MAPK通路的活性,进而稳定P53、激活P21的转录的机制来最终阻止肿瘤细胞在DNA合成G1/S期的增殖,从而表现出较好的抗肿瘤活性。据此,本论文将对该类苯丙氨酸二肽类化合物的结构进行进一步修饰,并对合成的苯丙氨酸二肽衍生物进行抗肿瘤活性研究,为寻找抗肿瘤活性强、毒副作用小以及选择性指数高的候选药物打下一定基础。本课题设计并合成了两种类型的苯丙氨酸二肽衍生物15个:(1)以L-酪氨酸或L-苯丙氨酸为原料,依次经氯乙酰化反应、与L-苯丙氨醇或L-苯丙氨酸申酯盐酸盐缩合反应、亲核取代和烷基化等反应,合成得到了 9个苯丙氨酸二肽衍生物;(2)以L-酪氨酸甲酯盐酸盐为原料,依次经与对羟基苯甲酸缩合反应、水解反应、与L-苯丙氨醇缩合反应、亲核取代和烷基化等多步反应,合成得到了 6个苯丙氨酸二肽衍生物。此外,还合成了 Y101及其代谢产物的稳定同位素标记化合物共3个。所有合成的18个目标化合物均通过1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HMQC和ESI-MS等进行了结构确认。采用噻唑蓝法(MTT)对合成的15个苯丙氨酸二肽衍生物进行了抗肿瘤活性测试。发现部分衍生物对人前列癌细胞株(PC3),慢性髓原白血病细胞株(K562)和人红白细胞白血病细胞株(HEL)具有较好的抑制活性,其中,以合成路线(2)得到的苯丙氨酸二肽衍生物的活性较合成路线(1)的好。通过合成路线(2)得到的衍生物22对肿瘤细胞的抑制作用较为明显,在药物浓度为5 μM时,对上述三种细胞株的抑制率分别为77.46%、81.20%、68.42%。该结果可为苯丙氨酸二肽衍生物的抗肿瘤活性的进一步研究提供一定理论研究基础。