【摘 要】
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心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）损伤的发生机制很复杂,氧化应激是导致心肌I/R损伤的主要因素之一。碘化N-正丁基氟哌啶醇（N-n-butyl haloperidol iodide,F2）是由我们实验室合成的一种新型化合物。以往的研究显示,F2对心肌I/R损伤、心肌细胞和心脏微血管内皮细胞（hypoxia/reoxygenation,H/R）损伤具有良好的保护作用,
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心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）损伤的发生机制很复杂,氧化应激是导致心肌I/R损伤的主要因素之一。碘化N-正丁基氟哌啶醇（N-n-butyl haloperidol iodide,F2）是由我们实验室合成的一种新型化合物。以往的研究显示,F2对心肌I/R损伤、心肌细胞和心脏微血管内皮细胞（hypoxia/reoxygenation,H/R）损伤具有良好的保护作用,其机制可能与拮抗钙超载和减轻氧化应激有关。但F2通过何种机制减轻I/R过程中的氧化应激仍不清楚。Fox O1是一种重要的心脏保护因子,通过转录激活抗氧化蛋白,进而抗心肌I/R损伤。5’-单磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）是一种细胞内重要的能量传感器,对调节细胞代谢、能量稳态以及氧化应激起到重要作用。本实验在小鼠心肌I/R模型上,研究F2能否通过对AMPK/Fox O1通路的调控减轻氧化应激,保护心肌I/R损伤。方法:通过结扎C57BL/6J小鼠的左冠状动脉前降支建立整体心肌缺血再灌注模型,采用全自动生化分析仪检测血清心肌酶的活性;TTC/伊文思蓝染色法检测心脏梗死面积;超声心动图评估小鼠心功能;TUNEL试验观察组织中的凋亡;DHE探针检测心肌组织活性氧（ROS）水平;蛋白质印迹法检测相关蛋白的表达。结果:1.F2呈剂量依赖地降低I/R小鼠血清中乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶的漏出。其中,以10 mg/kg的剂量保护效果最好。2.F2减少I/R小鼠的梗死面积,改善小鼠心功能,减轻心肌组织中的凋亡。3.F2提高I/R小鼠心肌组织中抗氧化因子Mn SOD和catalase的蛋白表达水平,并使心肌组织中的ROS含量降低。4.F2增加I/R小鼠心肌组织中Fox O1的蛋白表达。Fox O1的抑制剂AS1842586可阻断F2对I/R损伤的保护作用,同时使ROS产生增加以及Mn SOD、catalase蛋白表达水平降低。5.F2增强I/R小鼠心肌组织中AMPK的激活。给予AMPK的抑制剂CompoundC后,F2对I/R损伤的保护作用减弱,同时使Fox O1及其下游Mn SOD和catalase蛋白表达水平降低。结论:F2可以通过激活I/R小鼠心肌组织中的AMPK,提高Fox O1的蛋白表达水平,从而增强下游抗氧化因子Mn SOD和catalase的转录激活,促进ROS的清除,减轻氧化应激,进而抗心肌I/R损伤。这可能是F2减轻心肌I/R损伤的一个新的重要机制。
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