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恶性肿瘤的发病率居高不下,已成为人类死亡的主要原因之一。传统的化疗药物均属于非特异性细胞毒性药物,对正常组织同样会造成损伤,因此如何将药物特异性地递送到肿瘤细胞是目前癌症治疗的重点,也是难点。纳米载体可以同时负载多种药物,并通过表面功能化修饰或肿瘤表达物的特异性修饰,通过被动靶向(EPR效应)或主动靶向在肿瘤组织富集,实现肿瘤特异性递送。肿瘤组织乏氧是实体瘤的一大主要特征,不但会诱发肿瘤血管生成和肿瘤转移,而且严重影响肿瘤组织对化疗等治疗手段的敏感性。通过对纳米药物的合理设计,比如通过纳米药物包载氧气直接递送到肿瘤细胞而有效地缓解肿瘤乏氧,或者利用肿瘤乏氧导致的还原微环境,激活可生物还原的化疗前药,实现选择性杀伤乏氧细胞,同时降低了系统毒副作用。但由于肿瘤内乏氧状况分布不均一,临床试验发现这类生物还原性药物无法实现对肿瘤的根治。而将光敏剂与生物还原性药物同时包载进刺激响应型纳米药物递送系统中,可实现光动力-化疗协同治疗,产生“1+1>2”效应。为了解决肿瘤乏氧和实现药物的肿瘤特异性递送,我们设计了以下三种肿瘤微环境响应型聚合物纳米药物,并系统研究了其在肿瘤治疗中的应用。(1)设计合成了侧链含氟的嵌段共聚物和微酸响应的嵌段共聚物。一方面,提高了胶束载氧量,使得光动力治疗过程中消耗的氧气得到了有效补偿,加强了光动力疗法的治疗效果;另一方面,通过屏蔽TAT穿膜肽,延长了血液循环时间,使得纳米药物能够通过EPR效应在肿瘤部位富集,并在肿瘤微酸性环境的刺激下使TAT肽重新暴露,促进了纳米粒子进入肿瘤细胞。(2)设计合成了红细胞膜和肿瘤穿膜肽iRGD共同修饰的活性氧(ROS)响应型纳米药物载体,通过同时包载光敏剂和可生物还原的化疗前药实现了光动力-化疗协同疗法,成功抑制了网状内皮系统对纳米粒子的内吞作用,延长了血液循环时间,同时增加了纳米药物对肿瘤细胞的靶向和穿透作用,对肿瘤生长抑制率高达85.07%。(3)在透明质酸侧链上修饰了乏氧响应的疏水的2-硝基咪唑,形成的聚合物囊泡同时包载光敏剂和可乏氧活化的化疗前药。光动力疗法消耗氧气造成乏氧的还原微环境可以将透明质酸侧链的2-硝基咪唑还原成2-氨基咪唑,引起囊泡的解离并释放出乏氧活化的抗肿瘤药物。