研究背景轻度认知损害(Mild cognitive impairment,MCI)被认为是正常老年化和老年期阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)型痴呆的过渡阶段。MCI人群每年向AD的转化率为10-15%,是正常老龄化转化率的10倍(1%-2%)。MCI又分为遗忘型(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)和非遗忘型,其中以记忆功能受损为核心临床特征的aMCI被认为主要进展为AD。因此,aMCI阶段被认为是一个超早期预测AD转化的关键时间窗和治疗关键期。然而,aMCI人群已被证实是一种高异质性综合症,存在变化的临床结局,即并不是所有的aMCI患者均转化为AD,其中大部分仍保持认知稳定或转化为认知功能正常。对于临床医生来说,对这些将来很有可能转化为AD的aMCI个体的早期诊断意义重大,且有助于疾病修正治疗的临床试验或选择潜在需治疗的aMCI患者。虽然目前国际上有效地和准确地预测MCI向AD的转化的研究取得了显著进展。然而,既往研究大多采用单模态生物学标记特征,忽视了不同模态的生物学标记特征的互补信息,尤其,以往研究是基于组水平间统计比较显著而得出结论,用统计显著的分界点阈值来二分类生物学标记值,分界点在不同的实验室间很难标准化,且可能偏离了潜在的AD进程的连续性属性。此外,迄今为止,融合多模态生物学标记构建基于个体水平预测MCI向AD转化的预测模型,常常存在预测能力有限,采用的脑脊液生物学标记存在临床费用昂贵且不可利用、有创伤性等局限性。尤其,几乎所有预测模型的预测能力均未能很好在跨不同独立样本数据库间得到验证。因此,融合广泛可利用的、低成本的、无创性的多模态生物学标记,构建基于个体病人水平精确地预测aMCI患者向AD的转化,具有高敏感性和特异性的,且能在不同独立样本中推广应用的一般化预测模型已经成为21世纪"痴呆"早期诊断与干预研究领域关注的焦点。在本研究中,(1)首先寻找并确定aMCI向AD转化的易感静息态神经影像特征(生物学标记特征),作为特征AD风险生物学标记事件。(2)在阿尔茨海默病神经影像计划(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative,ADNI)数据库中利用基于事件概率模型(Event-based probabilistic model,EBP)融合来自行为学、脑结构和功能的广泛可利用的、低成本的、无创性的多维度AD风险生物学标记,建立AD风险生物学标记发生的最优时间顺序,然后基于个体病人水平构建一个准确地预测aMCI患者3年后AD的转化,且具有高敏感性和特异性的特征AD风险事件指标(characterizing AD risk event index,CARE index)的框架预测模型。(3)在本院的独立数据库中应用预测模型预测aMCI患者3年后AD的转化,探讨其跨数据库间的一般化预测能力;进一步探寻CARE index精确地区分转化aMCI和不转化aMCI的临床分界点阈值;并调查CARE index与临床疾病严重程度和神经认知评分的关系,探讨其临床行为学意义,以便促进CARE index最终的临床转化应用。第一部分遗忘型轻度认知损害患者的静息态下神经影像损害特征第一章aMCI患者大脑灰质结构萎缩特征探讨目的:评价在aMCI群体中载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型与老年化进程在大脑灰质体积上是否存在一个具体的交互作用。方法:招募185名老年受试者(85名aMCI患者和100名匹配的健康受试者)进行临床评估和综合神经心理评估,然后进行基因分型检测,通过T1磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)扫描,对其大脑灰质体积进行基于体素形态学分析;多元逐步线性回归分析其年龄与APOE基因型在大脑形态学变化的交互作用,及其神经心理能力与大脑体积变化的关系。结果:与对照组相比,aMCI的多领域的认知功能受损,包括情节记忆、加工速度、执行功能、感知速度、工作记忆和视觉空间认知。与对照组相比,aMCI患者左侧小脑前部和后部、左侧海马和海马旁回灰质体积减低。在左侧距状回、岛叶、额内侧回脑区,在大脑灰质体积上aMCI患者APOE基因型与年龄存在显著交互作用。在此三个脑区中,aMCIε4携带者的大脑灰质体积与年龄呈显著的负相关关系;ε2携带者的大脑灰质体积(除左侧小脑)与年龄呈显著的正相关,而ε3/ε3携带者灰质体积与年龄无相关性。此外,aMCI ε4和ε2携带者的左侧距状回、岛叶、额内侧回脑区的灰质体积降低分别与视空间认知功能、情节记忆、执行功能呈显著的正相关,而ε3/ε3携带者其无相关性。结论:提示APOEε4和ε2等位基因通过认知老化的频谱在大脑形态学上具有相反效应。年龄相关的大脑形态学变化与APOE基因型的交互作用可能反映aMCI中ε4携带者在晚年生活中的病理或认知下降的易感性增加和ε2携带者可能延迟aMCI向AD的可能转化。第二章aMCI患者内侧颞叶亚区大尺度功能连接特征探讨目的:描述aMCI内侧颞叶的海马和海马旁回的多个亚区的神经功能环路,首次在高分辨率内侧颞叶区实施人尺度的功能连接分析,并进一步观察各个亚区网络是怎样对记忆的形成发挥作用的。方法:沿着内侧颞叶的海马和海马旁回两条平行纵轴选择七个亚区(海马前部/头、中部/体、后部/尾部、内嗅皮层、鼻周皮层、海马旁回皮层前部和后部),对85例aMCI和129名健康对照进行静息态功能核磁共振(Functional magnetic resonance imaging,fMRI)扫描的大尺度功能连接分析,并计算各个内侧颞叶亚区与全脑的平均相关系数。其次,采用多元线性回归分析功能连接与神经心理认知量表分的相关性,曲线估计方法估计年龄与异常增加的功能连接的关系。结果:首先,aMCI存在左右大脑半球不对性受损和沿内侧颞叶前、中、后轴亚区与广泛的大脑皮层和皮层下脑区的不同的异常功能连接模式,且此连接模式与记忆形成的不同阶段受损相关;其次,右大脑内嗅皮层、海马中部、鼻周皮层与左大脑颞顶叶的功能连接增强,提示可能存在一个延迟疾病病理机制蔓延的代偿机制;再次,内侧颞叶亚区网络的异常连接的脑区的受损存在同步性;再次,异常右脑内侧颞叶亚区网络连接与情节记忆呈正相关;最后,功能连接增强的脑区的平均功能连接与年龄呈倒U函数关系,且峰值坐落在大约70岁。结论:提供了新异证据关于内侧颞叶记忆系统与功能连接脑区的异常功能连接模式。提示内侧颞叶亚区的异常功能连接与记忆的不同编码阶段的损害相关,且进一步提示右大脑海马-内嗅皮层-鼻周皮层-颞顶叶神经环路的功能连接异常可能是调控aMCI情节记忆受损的神经环路。第三章aMCI患者网络内和网络间的连接模式特征探讨目的:实施静息态功能连接核磁共振成像(fMRI)来描述aMCI的网络内和网络间的连接模式特征,且进一步理解网络间的功能异常交互作用和静息态网络内、网络间的功能系统的异常病理进程。方法:对87名aMCI和114名健康对照进行静息态功能连接核磁共振成像分析,并从整体水平、边水平、网络水平三个层面计算了五个公认的静息态网络(默认网络、凸显网络、背侧注意网络、控制网络、感知觉网络)的功能连接模式。采用皮尔森相关分析异常网络模式与神经心理认知评分的相关性。结果:首先,与对照组相比,aMCI存在局部功能连接改变,在凸显网络和感知运动网络内仅显示连接增加趋势,默认网络与控制网络间连接下降趋势。其次,aMCI显示了异常连接与其相应具体的多领域认知功能相关。最后,aMCI显示右侧颞中回与小脑后叶的异常功能连接与马蒂斯痴呆量表评分呈显著负相关。结论:aMCI在网络内和网络间存在均异常功能连接模式。提示右侧颞中回与小脑后叶神经功能环路可能调控其向AD的转化。第二部分构建遗忘型轻度认知损害患者向AD转化的预测模型第四章建立AD风险生物学标记事件的顺序等级目的:从个体被试水平探讨来自行为学、大脑结构与功能和脑脊液的AD风险生物学标记事件出现顺序等级。方法:选择来自ADNI数据库的25名AD和45名健康对照。利用基于事件概率模型(EBP)融合来自行为学、大脑结构与功能和脑脊液的10个AD风险生物学标记,评估生物学标记出现的最优时间顺序,并且定义这个最优顺序的指标为"CARE index"(characterizing Alzheimer’s disease risk events,CARE)。结果:在这个最优序列中,海马和后扣带回网络生物学标记最先出现,跟随是异常的脑脊液aβ和p-tau生物学标记,然后认知损害标记,最后是局部灰质损害、梭状回网络异常。结论:提示CARE index能基于个体被试水平测量AD风险等级。第五章构建基于个体水平预测aMCI患者向AD转化的概率模型目的:构建基于行为学和大脑结构与功能的AD风险生物学标记事件在个体病人水平预测来自独立样本数据库(ADNI)的aMCI患者3年后AD的转化的预测模型。方法:选择来自ADNI数据库的74例aMCI患者。利用基于事件概率模型(EBP)融合来自行为学和大脑结构与功能的AD风险生物学标记构建"CARE index"。利用受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线,在 3 年随访期用 CARE index 鉴别进展到 AD型痴呆的aMCI和不进展的aMCI。结果:CARE index达到一个相当高的aMCI-to-AD转化的预测能力,即正确率为80.4%,敏感度为75%,特异性为82%,平衡正确率为78.5%,曲线下面积(Area under the curve,AUC)为0.809。与个体生物学标记预测能力相比,CAER index的预测能力显著更好,且平衡正确率更高。此外,CARE index存在一个最优阈值6.54能精确地预测3年aMCI-to-AD转化。结论:基于广泛可利用的、低成本的、非创伤的行为学、大脑结构和功能的生物学标记,构建了基于个体病人水平能精确预测aMCI-to-AD转化的模型:CARE index。提示基于CARE index高预测能力和自身构成优点能被广泛有效地用于临床。第三部分遗忘型轻度认知损害患者AD转化预测模型的临床应用第六章CARE index基于个体病人水平预测遗忘型轻度认知损害患者的AD转化目的:应用CARE index在个体病人水平预测来自本院独立样本数据库(Nanjing Aging and Dementia Study,NADS)的遗忘型轻度认知损害(aMCI)患者的AD转化。方法:选择来自本院南京老年化AD研究数据库(NADS)的87例aMCI患者。利用基于事件概率模型(EBP)融合来自行为学、大脑结构与功能AD风险生物学标记构建"CARE index"。利用受试者工作特征(ROC)曲线,在3年随访期我们应用CARE index鉴别进展到AD型痴呆的aMCI和不进展的aMCI。应用来ADNI的最优CARE index等级预测进aMCI的AD型痴呆的转化。结果:CARE index达到一个相当高的aMCI-to-AD转化的预测能力,即正确率为87.5%,敏感度为81%,特异性为90%,平衡正确率为85.5%,曲线下面积(AUC)为0.861。与个体生物学标记预测能力相比,CAREindex有更好的预测能力,更高的平衡正确率,和在不同的数据库间有更高的稳定性。此外,CARE index与临床疾病严重程度和认知下降呈显著相关。结论:CARE index能基于个体被试水平预测3年aMCI-to-AD转化,能在不同独立样本数据库中应用。提示临床上CARE index能被有效地应用到个体aMCI的选择和早期制定延迟或阻止aMCI向AD转化的治疗策略和药物疗效反馈指标。