论文部分内容阅读
目的进行性家族性肝内胆汁淤积症(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC)是一组以严重肝内胆汁淤积为主要临床特点的异质性常染色体隐性遗传病,其中PFIC3是由编码多药耐药蛋白3(multidrug resistance protein 3,MDR3)的ABCB4(ATP-binding cassette,sub-family B,member 4)基因变异引起。本文报道3例PFIC3患儿的临床特点及ABCB4变异,并系统分析相关文献,为本病诊治提供参考。方法收集、整理和分析3例PFIC3患儿的临床和实验室资料。采集患儿及其父母的外周血标本,提取DNA,通过靶向高通量测序查找胆汁淤积症遗传学病因,接着通过Sanger测序验证相关基因变异性质,然后利用SIFT、Mutation Taster、PROVEAN等致病性预测软件、同源肽比较排序和SWISS-MODEL蛋白结构预测等生物信息学工具,分析新变异致病性。进一步通过检索中国知网、万方、维普、Pub Med等文献数据库,对已报道的PFIC3病例进行系统文献复习。结果本文3例PFIC3患儿均存在肝脾大,其中1人存在肝硬化表现,另1例12.5岁时死于肝硬化和肝性脑病;生化检查丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平均升高。除了已报道的致病性变异c.602C>T(p.Thr201Met),3例患儿ABCB4基因还检出3种新变异类型,分别为剪接位点变异c.136-2A>G、错义变异c.2782A>G(p.Arg928Gly)和c.1645C>T(p.Arg549Cys),生物信息学结果提示致病或可能致病。国内外数据库共检索到关于PFIC3的文献14篇,涉及分子诊断明确、临床资料完整的患者56例。ABCB4变异中错义变异最常见,占所有变异的68.8%(55/80),其次为无义变异,占11.3%(9/80),再次为缺失变异,占7.5%(6/80),而同义变异最少见(1/80)。在56例PFIC3患者中,最常见的首发临床表现为瘙痒(60.7%,34/56),其次为肝大(53.6%,30/56),再次为皮肤黄染48.2%(27/56)。实验室检查所有患儿GGT升高(56/56);实验室检查符合胆汁淤积者占51.8%(29/56),但有19.6%无胆汁淤积表现,其余28.6%(16/56)实验室资料不完整。56例患儿中经熊去氧胆酸治疗者为32.1%(18/56),其中治疗后症状改善者占61.1%(11/18),治疗无效者16.7%(3/18),其余4例患儿熊去氧胆酸治疗中,治疗效果不详。除去预后不详的18例患儿,已进展为肝衰竭而等待肝移植或已进行肝移植者占60.5%(23/38),平均年龄8.7岁;另有1例患儿8岁时因严重肝功能损伤、门静脉高压死亡。结论本研究3例PFIC3患儿均表现为肝大、ALT、AST及GGT的升高,其ABCB4基因变异c.2782A>G(p.Arg928Gly)、c.1645C>T(p.Arg549Cys)和c.136-2A>G为致病或可能致病性新变异。文献复习发现,PFIC3患者ABCB4变异具有明显异质性,但以错义突变多见。临床多以瘙痒为首发表现,肝大、皮肤巩膜黄染多见;本病内科治疗效果欠佳,熊去氧胆酸治疗仅对部分患者短期内有效,而肝脏移植是肝衰竭最有效的治疗手段。本文的研究结果扩展了ABCB4基因的变异谱,为PFIC3的确诊、遗传咨询和产前诊断提供了分子证据,同时深化了本病临床和实验室特征的科学认识,对其诊断和管理具有一定参考价值。