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目的研究异烟肼(isoniazid,INH)致大鼠肝损伤过程中,组蛋白H3、H4乙酰化及组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的变化特征,阐明异烟肼诱导的氧化应激反应中组蛋白乙酰化对肝损伤的影响。方法SPF级成年SD大鼠96只,随机分配为INH组48只和平行对照组48只。INH组予以INH 55 mg·kg-1·d-1连续灌胃3、7、10、14、21和28 d后处死,平行对照组予以溶剂灌胃并在相同时间点处死,于心脏处采血后摘取肝脏。HE染色观察肝组织病理学改变;western blot检测肝组织中组蛋白H3、H4乙酰化水平;ELISA法检测肝组织HAT和HDAC及炎性因子的含量;RT-PCR法检测肝组织HAT和HDAC及炎性因子的mRNA表达水平;比色法检测肝组织SOD和MDA表达水平。结果1光镜下肝组织病理学观察到14 d后肝细胞逐渐呈大量死亡的现象,证明异烟肼致大鼠肝损伤造模成功。2 INH致大鼠肝损伤过程可诱发氧化应激,不同时间点SOD活力总体降低,而MDA含量则在14 d之后显著升高(F=3.309,P=0.009;F=55.261,P=0.000)。3在INH药物刺激下,与平行对照组相比较INH组大鼠肝组织中组蛋白H3K9、H3K14和H4K5、H4K8呈低乙酰化水平(P(27)0.05);经析因分析发现随着给药时间的延长,INH组与平行对照组大鼠肝组织组蛋白H3K9、H3K14和H4K5、H4K8乙酰化水平的差异具有统计学意义(F值分别为39.92、30.335、141.69、50.41,均P(27)0.001);不同的给药天数大鼠肝组织组蛋白H3K9、H3K14和H4K5、H4K8乙酰化水平差异具有统计学意义(F=3.734,P=0.004;F=2.394,P=0.044;F=2.41,P=0.043;F=2.45,P=0.04);给予INH与否和不同的给药天数这两个因素存在交互效应(F=2.364,P=0.047;F=2.63,P=0.029;F=2.32,P=0.05),但是组蛋白H3K9并不存在交互效应(F=0.405,P=0.844)。4进一步针对调控组蛋白H3、H4乙酰化程度相关CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3的蛋白含量及m RNA的相对表达量分析发现,CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3表达与组蛋白乙酰化程度相符,且m RNA变化与其蛋白表达也呈明显的对应关系(F值分别为87.34、36.785、120.772、337.302,均P(27)0.001);不同的给药天数CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3及m RNA表达差异具有统计学意义(F=2.385,P=0.045;HDAC的F值分别为11.867、4.977、13.496,均P(27)0.001);CBP/P300和HDAC1、2、3在14 d的改变与组蛋白H3和H4乙酰化状态变化相对应;说明药物代谢的过程中CBP/P300和HDAC1、HDAC2、HDAC3表达状态的改变干扰了组蛋白H3和H4乙酰化水平,影响组蛋白乙酰化在异烟肼致大鼠肝损伤过程中的作用。5组蛋白乙酰化状态的改变可促进IL-1β和IL-17大量分泌加重肝细胞损伤(F值分别为292.125、311.828,均P(27)0.001);且随着给药天数的增加IL-1β和IL-17及m RNA表达呈逐渐上升趋势(F值分别为14.220、4.528,均P(27)0.001)。结论1组蛋白乙酰化参与到异烟肼致大鼠肝损伤的过程中。2在异烟肼诱导大鼠肝细胞氧化应激反应中,HAT和HDAC蛋白动态表达的失衡,影响组蛋白H3、H4的乙酰化状态,诱导炎性因子过量产生,加速肝细胞损伤。