研究背景:肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种罕见且恶性的心肺血管疾病,其定义为平均肺动脉压力(m PAP)达到或超过25mm Hg。异常的肺血管重塑,是所有类型肺动脉高压共同的病理变化,引起了肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)和肺动脉压力(pulmonary arterial pressure,PAP)进行性升高,最终导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增生,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白沉积,外膜炎症细胞浸润是血管重塑过程中三个重要的事件。目前,临床上主要运用血管扩张剂治疗肺动脉高压,但是,他们也只能在一定程度上缓解病人肺动脉高压相关症状,并不能完全解决其潜在的发病机制和疾病进展问题。因此,当前仍迫切需要找到新的分子靶点以更好地研究及治疗肺动脉高压这一疾病。豆荚蛋白(Legumain,Lgmn)在肺组织中较高的表达并且主要定位于巨噬细胞,它所引起的肺血管周围细胞外基质蛋白的沉积与转化生长因子β1(TGF-β1)活化密切相关,同时Lgmn能够活化基质金属蛋白酶-2(MMP-2)。据此,我们推测巨噬细胞源性Legumain可能通过MMP-2/TGF-β1信号通路促进肺动脉高压的发生发展。目的:(1)探讨Lgmn与肺动脉高压之间的关系;(2)探索Lgmn与肺组织中巨噬细胞的关系;(3)进一步探讨Lgmn介导的血管周围细胞外基质沉积在肺动脉高压发生发展中的具体作用机制。方法与结果:在低氧联合SU5416(Hy Su)诱导的肺动脉高压小鼠及野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠的肺组织中,Lgmn表达均显著升高。相较于对照组小鼠,全身性以及巨噬细胞特异性Lgmn基因敲除小鼠,在Hy Su刺激后均显示出减轻的肺动脉高压表型,通过降低的右心室收缩压、右心室肥厚指数、肺血管中膜厚度以及肺血管肌化程度可以论证。细胞外基质蛋白的堆积与血管MMP-2活化及TGF-β1信号通路密切相关。Lgmn虽然不通过影响炎症细胞的浸润和血管平滑肌细胞的增生,但他可以活化MMP-2驱动细胞外基质蛋白的沉积。此外,Lgmn的特异性抑制剂也能够显著减轻肺动脉高压疾病进展。临床上,血清Lgmn浓度与特发性肺动脉高压病人严重程度密切相关。结论:巨噬细胞源性的Lgmn通过促进肺血管的重塑进而加重肺动脉高压的疾病进展,同时可以作为评估肺动脉高压严重程度的分子标志物。因此,临床上抑制Lgmn活性可能是预防或延迟肺动脉高压的的一种有效策略。