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胆固醇与脂肪酸是哺乳类生物所必需的脂质，具有重要的生物学功能，但当它们含量过高或过低时均对生命细胞极其有害，如大量游离胆固醇会影响细胞膜以及膜蛋白的正常生理功能;过多的游离脂肪酸会引起内质网应激和胰岛素抵抗等。为了减少胆固醇和脂肪酸的毒性，可通过酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(Acyl-coA:cholesterolacyltransferase，ACAT)酯化反应形成中性胆固醇酯。ACAT是定位在内质网上的膜蛋白，它是细胞内唯一一个催化游离胆固醇与长链脂肪酸形成胆固醇酯的酶。ACAT基因家族包括Acat1和Acat2两个基因。ACAT1在各种组织和细胞中均表达，它的功能主要是维持细胞内的胆固醇代谢平衡;ACAT2在肝脏和小肠细胞中特异性表达，它的功能主要是参与胆固醇的小肠吸收及肝脏装配脂蛋白。 之前的研究表明，胆固醇可以别构调控ACAT的酶活性。那么，底物胆固醇和脂肪酸是否可以影响ACAT蛋白的稳定性呢？我的论文工作中发现，胆固醇、胆固醇合成中间体、氧化型胆固醇等固醇均显著增加ACAT2蛋白的稳定性;而植物固醇无明显增加ACAT2蛋白稳定性的作用。深入研究还发现，饱和脂肪酸也显著增加ACAT2蛋白的稳定性;而不饱和脂肪酸无明显作用。然而，固醇和饱和脂肪酸却并不影响ACAT1蛋白的稳定性。进一步的机制研究中发现，泛素-蛋白酶体系统介导固醇与饱和脂肪酸对ACAT2蛋白稳定性的调控。概括地说，当细胞内固醇与饱和脂肪酸含量较低时，ACAT2蛋白277位的半胱氨酸(Cys277)被蛋白质降解复合体（包括泛素连接酶gp78、内质网驻留蛋白Insig等）泛素化修饰，从而进入泛素化降解途径，减少ACAT2蛋白量;当细胞内存在过量的固醇和饱和脂肪酸时，它们通过促使蛋白质降解复合体与ACAT2蛋白的解离和诱导细胞产生氧化应激两种方式抑制ACAT2的泛素化降解，从而提高细胞内固醇酯合成，以减低或消除过量固醇和饱和脂肪酸对细胞的毒性。同时还深入研究发现，高脂肪酸饲料喂养时，野生型小鼠的胰岛素敏感性远高于Acat2-/-小鼠，即Acat2-/-小鼠更容易产生胰岛素抵抗。 综上所述，本论文工作发现固醇与饱和脂肪酸可调控ACAT2蛋白的稳定性，进一步研究揭示了该调控作用的分子机制，同时还发现ACAT2具有一种新的功能:即可减低或消除过量饱和脂肪酸引起的细胞毒性而改善胰岛素敏感性。这些不但证实ACAT2在脂质代谢过程中的重要功能作用，也为治疗糖尿病等代谢疾病提供新的理论基础和策略。