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[目的]中国云南宣威及邻近地区的肺癌发病率和死亡率位居中国之首,具有女性发病率高、发病年龄年轻化、家族聚集性等独特特点。但至今对其发病机制知之甚少。本项研究的目的是筛选、鉴定宣威肺癌中潜在的新型“驱动基因”,并初步探讨其在宣威肺癌发生发展中的分子机制。[方法]1.通过人CGH Array芯片检测24例宣威肺癌患者癌组织及配对癌旁组织的全基因组DNA拷贝数变异（CNVs）,筛选出在宣威肺癌中的拷贝数变异及多发热点区域;2.通过基因表达芯片检测24例宣威肺癌患者癌组织及配对癌旁组织的差异表达基因（DEGs）,筛选出在宣威肺癌中参与病理分级的差异表达基因;3.通过CNVs和DEGs的整合分析筛选出与宣威肺癌进展相关的候选“驱动基因”;4.通过实时定量聚合酶链反应、蛋白免疫印迹和组织免疫组化进一步验证候选基因在宣威肺癌组织中的基因和蛋白表达水平,并分析与临床病理特征的关系;5.细胞增殖检测、Transwell迁移和侵袭、细胞周期和凋亡检测鉴定候选“驱动基因”对宣威肺癌细胞株JT和肺腺癌细胞株A549的基本生物学行为的影响;6.构建候选“驱动基因”的互作蛋白网络,然后进行pathway通路分析以筛选出其参与的信号转导通路,蛋白免疫印迹鉴定候选“驱动基因”对候选通路相关蛋白表达的影响。[结果]1.总计检测到176个扩增区域,127个缺失区域,总体以扩增为主。频率较高的 CNVs 扩增主要位于 Chr7、Chr5、Chr14、Chr18、Chr17、Chr20、Chr10、Chr11、Chr12和Chr16;较高的缺失频率主要位于Chr8、Chr10和Chr5;一致的多发性 CNVs 包括 Amp1q21.1-q44（10/24）、Amp5p11-p15.33（8/24）和Amp7p11.2-p22.3（8/24）,分别包含有1080个、167个和349个基因;2.总计检测到12813个差异表达基因（DEGs）,其中上调9444个,下调3369个;通过与TNM分期的关联分析发现,Ⅰ期患者检测到DEGs总计1018个,其中上调546个,下调472个;Ⅱ期患者检测到DEGs总计2047个基因,其中上调1097个,下调950个;Ⅲ期患者检测到DEGs总计1391个基因,其中上调532个,下调859个;参与Ⅰ-Ⅲ期的差异基因总计有461个,其中上调157个,下调304个;3.我们将参与Ⅰ-Ⅲ期的上调基因映射到1、5和7号染色体,得到40个候选基因,进一步将这40个候选基因映射到上述3个CNVs多发区域,最后输出12个与CNVs扩增一致的上调差异表达基因:CKS1B、HIST2HBF、HIST2H4B、MSTO1、SLC50A1、SMPDL3B、XPR1、DHFR、PDCD6、TRIP13、SRD5A1和GGCT;进一步对12个候选基因的差异表达倍数进行分析,筛选出宣威肺癌样本中表达上调最高、样本均一性最好的潜在驱动基因TRIP13;4.通过实时荧光定量PCR、WesternBlot和免疫组化证实TRIP13在宣威肺癌组织中基因表达上调,其蛋白水平也相应增高;此外,临床资料关联分析表明癌组织内高表达的TRIP13与病理分级和临床分期呈正相关（p<0.05）;5.体外细胞试验表明稳定过表达的TRIP13能抑制宣威肺癌细胞JT和肺腺癌细胞A549的增殖、迁移和侵袭,促进G2/M期转换,抑制细胞凋亡;而敲减TRIP13后会出现与之完全相反的趋势;6.过表达的TRIP13减弱β-catenin蛋白的下游效应分子Cyclin D1、C-Jun、LEF-1、Met、MMP-7、c-Myc以及TCF的表达,抑制了 Wnt/β-catenin通路的激活;而在TRIP13敲减后,除C-Jun蛋白上调外,其它效应蛋白几乎无影响。[结论]通过整合CNVs和DEGs芯片、细胞功能实验和分子通路分析三个层次的实验,鉴定出宣威肺癌潜在的新型驱动基因“TRIP13”,初步探讨了 TRIP13在宣威肺癌中的作用,为宣威肺癌的基因诊断、发病机制的认识和治疗提供理论和实验依据。