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目的:研究体外低氧对乳腺癌细胞和体内塞来昔布对乳腺癌组织低氧区uPA、uPAR和HIF-1α表达的影响及机制;以及研究塞来昔布对乳腺癌组织低氧区的细胞凋亡和血管生成的影响,探讨塞来昔布治疗低氧肿瘤的可行性。方法:采用CoCl2模拟体外低氧模型,人乳腺癌MDA-MB-231细胞用0、50、100、150、200μmol/L CoCl2分别处理16h,用于观察量效关系;用100μmol/L CoCl2分别处理0、8、16、24、32h,用于观察时效关系。采用RT-PCR检测uPA mRNA和uPAR mRNA的表达,免疫细胞化学法检测uPA、uPAR和HIF-1α的蛋白表达。建立人乳腺癌裸鼠皮下移植瘤模型,给予选择性COX-2抑制剂塞来昔布(10mg/kg/d)灌胃,共30天,采用免疫组化法检测移植瘤低氧区uPA、uPAR和HIF-1α蛋白以及MVD的表达。采用TUNEL法检测移植瘤低氧区细胞的凋亡指数(AI)。结果:在量效组中,各处理组(50、100、150、200μmol/L CoCl2,16h)的uPA mRNA和uPAR mRNA的表达高于对照组(0μmol/LCoCl2,16h)(P<0.05)。在时效组中,各处理组(100μmol/L CoCl2,8、16、24、32h)的uPA mRNA和uPAR mRNA的表达高于对照组(100μmol/LCoCl2,0h)(P<0.05)。在MB-231细胞中uPA mRNA和uPAR mRNA的表达随CoCl2浓度的增加或处理的时间延长逐渐增强(P<0.05),在量效组中100μmol/L时高表达,在时效组中16h时高表达,然后两组的表达都逐渐减弱(P<0.05)。uPA、uPAR和HIF-1α蛋白的表达也具有类似效应。在体内,塞来昔布组的uPA、uPAR和HIF-1α蛋白的表达分别为0.207±0.049、0.203±0.048和0.181±0.058;对照组的uPA、uPAR和HIF-1α蛋白表达分别为0.298±0.071、0.289±0.068和0.281±0.075。塞来昔布能够抑制移植瘤低氧区uPA、uPAR和HIF-1α蛋白的表达(P<0.05)。塞来昔布组的MVD和AI分别为19.80±2.59和5.616±0.892,对照组的MVD和AI分别为26.80±3.42和3.089±0.609,塞来昔布能够促进移植瘤低氧区MB-231细胞的凋亡和抑制其血管生成(P<0.01)。结论:①CoCl2模拟体外低氧能够诱导乳腺癌MB-231细胞uPA、uPAR和HIF-1α的表达上调,高表达需要适宜的低氧条件,HIF-1α可能参与了uPA、uPAR表达的调控。②塞来昔布不仅能够诱导乳腺癌移植瘤低氧区细胞凋亡,还能抑制其血管的生成,其中可能与塞来昔布能够下调uPA、uPAR和HIF-1α的表达有关。③塞来昔布有望成为低氧肿瘤治疗的新选择。