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脂质体作为药物载体被广泛地应用于临床研究中,具有对机体无毒,可在体内降解,无免疫原性,其脂质双分子层与生物膜有较大的相似性和组织相容性,可通过各种途径进入血液循环。利用脂质体,可以增加药物的溶解性,提高药物的生物利用度,提高药物治疗效果,减少药物的治疗剂量。然而由卵磷脂和胆固醇组成的脂质体是热力学不稳定体系,且在储存过程中易造成脂质体的氧化水解、药物泄露、聚沉、融合等现象,使得脂质体失去了本身所具有的良好性质。
PEO-PPO-PEO嵌段共聚物,商品名为Pluronic,PEO即环氧乙烷基,亲水,PPO即环氧丙烷基,疏水,与具有空间稳定作用的PEG-Lipid具有相似的结构。且此类聚醚无毒、无刺激、无免疫原性,具有良好的生物相容性,且原料易得,价格便宜,广泛用作乳化剂和稳定剂。
由此我们选用了不同链长的F68、F88、F127、F108(亲水链和疏水链分别为76,103,100,132和29,39,65,50),以2%、5%、10%、20%的比例添加到卵磷脂和胆固醇中,用薄膜蒸发法制备了一系列脂质体。通过高分辨透射电镜(HRTEM)观察含有5%Pluromc的脂质体,发现含有F108、F127的脂质体,呈球形或椭圆形,脂质体膜界分明,粒径分布均匀,为100nm左右,分散性较好。通过测试脂质体粒径的变化,F108修饰的脂质体粒径随时间变化较小,且在2%、5%的浓度下,脂质体粒径基本上保持不变,与新鲜制备时一样。而F68、F88、F127随存放时间的变化,粒径明显增加。同时,通过DSC测试,发现由F108修饰的脂质体具有单一的相变,而F68、F88、F127修饰的脂质体在水中出现多相的现象。由此我们认为F108具有较好的稳定脂质体的作用。
为了探讨Pluronic修饰脂质体的机理,我们采用LB单分子层,模拟双分子层的一半空间,研究Pluronic与卵磷脂的相互作用,发现加入了Pluromc后,卵磷脂分子间作用力增大,膜压增加。且F108、F127可以在较高的表面压下插入在卵磷脂单分子层中,因为F108、F127具有较长的疏水链与卵磷脂的烃链具有更强的作用力。
另一方面,运用s-BLM,在电极上模拟脂质体的双分子层,通过循环伏安法,发现含有F108的成膜液比F68、F88、F127在电极表面形成更致密的s-BLM,但与CTAB作用后,随着浓度增大,出现的还原峰电流也增大,而F68、F88、F127的成膜液且相反。由此我们可以推测,F108与F68、F88、F127在成膜液中的存在形式不同。在以上实验的基础上,结合文献,我们认为F108的PPO链插入到卵磷脂双分子层的烃链部分,与卵磷脂的疏水基作用,增强了双分子层烃链的相互作用,使得双分子层流动性减小。而亲水长链部分缠绕在卵磷脂头部基团上,另一部分伸出双层膜,在双层膜外形成水化层。从而可以使得磷脂相互靠的更近,增加了磷脂头部基团的作用力,同时也避免了较长的亲水PEO链之间相互缠绕,而发生聚集、聚沉现象。