背景:尽管盐皮质激素受体（Mineralocorticoid Receptor,MR）拮抗剂对肥胖、能量及葡萄糖代谢起着有利作用,但其内在机制并没完全清楚。本课题通过构建棕色脂肪组织MR特异性敲除（BMRKO）小鼠结合肥胖模型,初步探讨BATMR对肥胖及全身代谢稳态的作用及机制。方法:本课题设置BMRKO和同窝对照（Littermate control,LC）两组小鼠,从6周龄开始给予高脂饲料,同时设置两组正常饮食的小鼠,每周定期监测体重。在成功构建小鼠肥胖模型后,对所有小鼠实施葡萄糖耐量实验（Glucose Tolerance Test,GTT）和胰岛素耐受实验（Insulin Tolerance Test,ITT）评估小鼠机体代谢稳态,进一步测量小鼠空腹血清胰岛素、葡萄糖和体脂率等相关指标。另外,利用代谢笼监测小鼠全身能量代谢情况,通过冷刺激实验评估BAT MRKO对正常小鼠产热功能的影响。通过转录组测序（RNA Sequence,RNA-Seq）的方法检测肥胖小鼠棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue,BAT）中转录组的变化,并利用实时定量PCR（Real-time Quantitive PCR,RT-q PCR）技术检测脂肪组织和肝脏中促炎因子及脂质代谢相关基因的表达水平,测量肝脏中总甘油三酯（Total Triglyceride,TG）和总胆固醇（Total Cholesterol,TC）含量。白色脂肪组织（White Adipose Tissue,WAT）和肝脏经过HE染色后观察,同时采用免疫组化法对附睾白色脂肪组织（Epididymal WAT,eWAT）中巨噬细胞抗原Mac-2进行染色并分析。最后通过Western Blot法检测在注射胰岛素后,两组肥胖小鼠中各种代谢器官中AKT的磷酸化水平。结果:与对照组肥胖小鼠相比,BMRKO肥胖小鼠体重增长、脂肪含量和葡萄糖耐量受损情况明显加重,并出现胰岛素抵抗,空腹血清葡萄糖和胰岛素水平增加。而正常饮食组中,BMRKO小鼠体重增长明显高于对照组,其他代谢指标在两组小鼠间的差异不显著。能量代谢方面,与LC肥胖小鼠对比,BMRKO肥胖小鼠白天期间的氧耗量、二氧化碳生成量、产热量及呼吸交换率均有明显降低。而给予普通饮食的两组小鼠的全身能量代谢没有差异。无论在正常和高脂饮食中,BAT中的解偶联蛋白1（Uncoupling Protein 1,UCP1）在基因和蛋白水平上没有显著变化,寒冷能够刺激BAT UCP1表达,但BAT MRKO对小鼠抵抗寒冷能力没有影响。进一步的RNA-Seq结果显示,MR缺失导致BAT中脂肪酸代谢相关基因和信号通路下调,提示肥胖小鼠可能通过调节脂肪酸代谢发挥作用。与LC肥胖小鼠相比,BMRKO肥胖小鼠肝脏脂肪变性出现加重趋势,TG含量显著增加,脂质合成与摄取相关基因（Fasn,CD36）上调,脂质分解相关基因（ATGL,HSL）下调。与LC肥胖小鼠相比,BMRKO肥胖小鼠eWAT中Mac-2的数量和促炎因子TNF-α基因表达量均显著增加。正常肥胖小鼠在注射胰岛素后AKT磷酸化水平（p AKT/AKT）显著增加,而BAT MRKO削弱了肥胖小鼠Ewat对胰岛素处理能力,p AKT/AKT显著下调,而对皮下脂肪、肝脏、肌肉组织的胰岛素处理能力没影响,提示BAT MRKO加重了肥胖小鼠eWAT的胰岛素抵抗。结论:在肥胖的状态下,BAT MRKO加重了高脂诱导的肥胖及葡萄糖耐量受损,并降低全身的能量代谢,进一步的实验提示,BAT MR可能通过调节棕色脂肪中脂肪酸代谢维持代谢稳态,并影响eWAT和肝脏的变化,这些发现可为MR治疗肥胖或2型糖尿病提供新的思路。