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背景和目的:KCNN3基因编码人类弱传导钙激活钾通道hsKCa3,在中枢神经系统有不同程度的表达。hsKCa3是通过Ca2+的内流和Ca2+在胞质内的聚集激活K+通道的开放,产生后超极化电位(AHP,afterhyperpolarization)而影响神经细胞的放电类型。1998年Chandy首次分离并发现KCNN3基因可能与精神分裂症发病机理有关,提出将KCNN3基因作为精神分裂症的易感基因进一步研究。Bowen(2001)报道在精神分裂症患者中检测到KCNN3基因第一外显子第1137-1140(GTGA)四个碱基缺失现象,由此引起移码突变,使mRNA在往下翻译3个氨基酸后出现终止信号,导致出现一段285个氨基酸长的短链(hsKCa3-1/285)和三段移码后的残链。Miller(2001)研究发现hsKCa3-1/285形成后移入细胞核内沉积,影响了神经细胞的结构和功能;同时hsKCa3-1/285和野生型hsKCa亚体结合形成无功能的四聚体,对神经细胞存在一种负性优势机制(dominant-negative mechanism),抑制了内源性sKCa电流,影响了神经细胞的放电模式。推测sKCa3-1/285蛋白这些结构和生理特点,在精神分裂症的发病机制中起着重要的作用。但这一理论未得到临床的证实。为了进一步研究KCNN3基因1137-1140(GTGA)四个碱基缺失所致移码突变与精神分裂症的关系,探讨精神分裂症的遗传病因基础,我们选择中国广东粤东地区汉族人群作为研究对象,设计了本研究。 对象和方法:有95个核心家系共有289个家庭成员,包含107个精神分裂症患者纳入本研究。精神分裂症采用CCMD-Ⅱ-R诊断标汕头大学医学院硕士研究生毕业论文准,临床表现型特征应用阴阳性症状量表(P ANSS)评定。使用PCR技术和限制性内切酶Dde工消化方法,检测KCNN3基因1 1 37一1 140(GTGA)四个碱基缺失情况。对KCNN3基因1 1 37一1 140缺失四个碱基的基因型和精神分裂症的诊断亚型及PANSS量表各因子分进行关联性分析。精神分裂症与KCNN3基因1 1 37一1 140缺失四个碱基的关联分析采用基于单体型的单体型相对风险率(HHRR)和传递不平衡检验(TDT)。 结果:95个家系289个成员中,精神分裂症患者107例,KCNN3基因1137一1140(GTGA)四个碱基缺失的纯合子(AZAZ)1例,杂合子 (AIAZ)26例;非精神分裂症患者182例,纯合子(A 2A2)1例,杂合子(A八2)40例。精神分裂症患者组与正常父母组比较,KCN’N3基因1137一114。(GTGA)四个碱基缺失的基因型频数和等位基因频率分布无差异(XZ=0.253,乃0.05和XZ=0.010,乃0.05)。 基于单体型的单体型相对风险率(HHRR)分析发现父母传递与不传递给患者的KCNN3基因等位基因之间无差异(x’=0 .0244,乃0.05)。传递不平衡检验(TDT)结果发现KCNN3基因1 137一1 140(G TGA)四个碱基缺失的等位基因传递不存在连锁不平衡(X’=3 .000,产七0 .0833)。 107例精神分裂症患者中,KCNN3基因1137一1140缺失组(27例)与非缺失组(80例)比较,精神分裂症诊断亚型分布及PANSS量表各因子分之间差异无显著性(乃0.05)。 结论: 1.本组研究对象中,KCNN3基因第一外显子1 1 37一1 140(GTGA)四个碱基缺失的发生率少。 2.基于单体型的单体型相对风险率(HHRR)和传递不平衡检验(TDT)结果提示,本组研究对象KC洲3基因第一外显子1 1 37一1 140(GTGA)四个碱基缺失的等位基因与精神分裂症无关联。 3.KCNN3基因第一外显子1137一1140(GTGA)四个碱基缺失与精神分裂症的表现型缺乏相关性。