毛发对于人类的意义已经超越了其对于一般哺乳动物的保暖和防护层面,更多的在于维持良好社会形象。毛发的生长伴随我们终身,然而其生长方式是周期性的,一个完整的毛发周期包括静止期、生长期和退化期。毛囊是支持毛发生长的重要结构,其周期性的结构变化是毛发周期进行的基础。毛囊的病变和衰老将会导致毛发周期的失调,最终引起脱发等毛发疾病。因此,毛囊本身的健康及毛发周期的正常运转是保障其生理功能的前提条件,明确毛囊生长过程中发挥调控作用的基因及其作用机理对开发各种毛发疾病的治疗性药物和毛囊衰老的预防性药物具有重要意义。在本论文中,我们指出G蛋白偶联受体家族成员基因Lgr4（Gpr48）对毛囊的生长和活力维持具有积极作用:一方面保障毛囊周期性再生的正常启动,另一方面对延缓毛囊衰老具有重要意义。首先,通过转录水平检测和报告基因LacZ的染色分析,我们明确了Lgr4在小鼠皮肤中伴随毛发周期的动态表达图谱。随后,我们利用三种动物模型(包括Lgr4全身敲除型小鼠Lgr4^-/-、Lgr4表皮条件敲除型小鼠K14Cre/Lgr4^fl/fl以及LGR5⁺毛囊干细胞自发荧光的Lgr4全身敲除型小鼠Lgr5^EGFP/Lgr4^-/-)对Lgr4在毛囊中的功能进行探究分析。通过观察记录,我们发现Lgr4敲除小鼠的毛发周期性再生延迟并且毛囊衰老加速。于是,本文对Lgr4缺失导致的两种毛囊功能障碍进行分别探讨。通过免疫荧光、免疫组化、蛋白质免疫印迹等检测手段,对第一静止期到生长期的青少龄小鼠皮肤样本（P23-P27）进行分析,发现Lgr4敲除小鼠次级毛胚区LGR5⁺毛囊干细胞的活化增殖受到抑制,拔毛刺激强制性活化毛囊干细胞能够得到回复性结果。我们进一步从组织学角度、细胞角度（包括HaCaT基因沉默细胞模型和原代表皮细胞）证实了Lgr4通过调控AKT/mTOR和BMP信号通路实现其对活化增殖的调控;另外,通过流式细胞术对成年小鼠样本进行干细胞数量检测分析,我们还发现Lgr4缺失可能导致CD34⁺惰性毛囊干细胞对LGR5⁺活跃毛囊干细胞库的补充下降,使得LGR5⁺干细胞库衰减而CD34⁺干细胞累积,进一步导致毛囊对活化信号响应能力的下降。通过免疫荧光、免疫组化和实时荧光定量等检测手段及毛囊重建实验,对老龄小鼠的皮肤样本（1-1.5周岁）进行分析,发现Lgr4敲除小鼠出现过早的毛囊衰老和脱毛症状,毛囊再生的障碍仅仅构成因素之一,由于Lgr4缺失而出现的隆凸区毛囊干细胞分化偏离和干性流失也是构成其毛囊早衰的诱因。基于以上结果,我们证实了Lgr4的缺失将引起毛囊再生障碍和毛囊衰老加速,据此推测激活Lgr4可能有利于毛发生长和延缓毛囊衰老。在前人的研究报道中,Lgr4基因在小鼠和人的毛囊中有相似的表达,这提示我们该基因在小鼠中的研究可能在很大程度上能够推演于人类,因此本文为Lgr4开发成为治疗脱发疾病的潜在药物靶点提供了一定的理论依据。