抑郁症是一种常见的慢性情感障碍疾病,认知功能障碍是抑郁症的核心症状之一,并增加了老年痴呆的发病率。根据世界卫生组织的报告,预计到2020年,抑郁症可能成为继冠心病之后第二大最常见的致残疾病。抑郁症的高复发率和长期发作使其临床治疗受到限制。许多抑郁症患者在情感症状有所缓解之后,仍然存在认知功能障碍,并且被发现是残留时间最长的症状。然而常规的抗抑郁药物在恢复认知功能方面没有起作用,目前仍需要不断研究以发现具有改善认知障碍功效的新型抗抑郁药。慢性温和应激（CMS）模型可以诱导抑郁症的核心症状以及相关的行为功能障碍,已成为研究抗抑郁药物有效性的经典模型。研究表明CMS可以诱导海马和前额叶皮层（PFC）的形态与功能发生变化,引发认知功能障碍,导致模型动物出现神经退行性病变,但其中的病理机制尚不清楚。众多研究发现,肠道微生物群及代谢产物几乎参与中枢神经系统的发育和功能维持的全过程。动物实验亦证实,慢性温和应激可以引起肠道微环境紊乱,造成肠道微生物群结构改变及代谢异常,这些研究提示肠道微生物群及代谢产物的变化对抑郁症等认知功能障碍具有潜在影响。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物利用蛋白质和碳水化合物发酵产生的代谢产物,主要包括乙酸、丙酸和丁酸。研究报道CMS模型动物出现抑郁样行为和认知功能障碍,其血清和肠内容物中SCFAs含量显著减少。使用广谱抗生素降低SCFAs水平导致实验动物的学习记忆能力受损,出现认知功能障碍。这提示了 SCFAs可能是连接肠道微生物与中枢神经系统的一个重要“桥梁”。另外,研究发现SCFAs既可以通过血脑屏障到达中枢,直接参与调节中枢神经细胞能量代谢,也可以通过与受体结合,引起糖脂代谢重编程。提示肠道微生物代谢产物SCFAs作为葡萄糖、胆固醇和脂质代谢的底物在调控中枢糖脂代谢网络上发挥重要作用。而且,中枢糖脂代谢失衡在认知功能障碍的发生发展中起重要作用,有可能是多种认知功能障碍共同的病理特征。为此,本文建立了CMS诱导C57BL/6小鼠抑郁样行为和认知功能障碍的模型,重点探索SCFAs调节中枢糖脂代谢网络和改善认知功能障碍的分子机制和关键靶点。本文根据文献报道方法建立了 CMS诱导C57BL/6小鼠抑郁症模型,并分别在正常和CMS模型下建立伪无菌组、补充SCFAs的伪无菌组。行为学结果显示,与正常组相比,CMS模型组小鼠开场实验中央区域活动时间占比和糖水消耗量显著减少,强迫游泳实验不动时间显著增加,水迷宫实验的潜伏期增加、目标象限活动时间占比显著减少,出现抑郁样行为和认知功能障碍。伪无菌组小鼠虽然没有出现抑郁样行为,但其学习记忆能力出现损伤。SCFAs可显著增加CMS模型小鼠开场实验中央区域活动时间和糖水消耗量,显著减少强迫游泳实验不动时间,减少水迷宫实验的潜伏期以及显著增加目标象限活动时间占比。这些研究结果表明,SCFAs具有改善慢性温和应激诱导的抑郁样行为和认知功能障碍的作用。为进一步探索SCFAs改善认知功能障碍的具体分子机制,本文首先探究了小鼠中枢神经发生和突触可塑性的变化。与正常组相比,CMS小鼠海马神经再生能力受损,前额叶皮层脑源性神经营养因子（BDNF）和活性调节细胞骨架相关蛋白（Arc）mRNA表达显著下调,N-甲基-D-门冬氨酸受体2B亚单位（NR2B）mRNA表达显著上调,导致突触可塑性降低。SCFAs能显著抑制CMS小鼠海马齿状回（DG）区的神经元丢失,增加新生神经元的数量,但没有改变BDNF、Arc和NR2B的表达。与正常组相比,伪无菌组小鼠海马神经再生能力受损,并通过上调N-甲基-D-门冬氨酸受体2A亚单位（NR2A）和NR2B mRNA表达降低突触可塑性。SCFAs能显著抑制伪无菌小鼠海马DG区的神经元丢失,增加新生神经元的数量,并下调NR2A和NR2B mRNA表达改善突触可塑性。其次,本文采用广靶和靶向代谢组学的分析方法和技术,初步分析比较了各组小鼠海马组织中糖、脂和氨基酸等相关代谢产物的变化。代谢组学结果提示,CMS导致海马组织糖脂代谢发生变化,但SCFAs仅显著调节伪无菌组小鼠海马组织中的糖脂代谢,对CMS模型作用不明显。因此,在后续的实验中仍需要对小鼠海马组织代谢物变化进行深入分析,确定SCFAs调节糖脂代谢网络的关键靶点,并验证其在SCFAs改善认知功能障碍中的重要作用。本文研究工作明确了 SCFAs对CMS小鼠抑郁样行为和认知功能障碍的改善作用,揭示了SCFAs促进CMS小鼠中枢神经发生和突触可塑性的作用机制,并初步探索了CMS小鼠中枢糖脂代谢的变化及SCFAs的调节作用,为深入研究SCFAs改善抑郁症认知功能障碍作用的分子机制提供了线索。