【摘 要】
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研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病,其多发于65岁以上的老年人。随着人口老龄化程度的不断加深和人均预期寿命的增加,AD的患病人数逐年递增,现已经成为危害老年人健康的第四大病因。tau蛋白聚集物作为AD的病理特征之一,最早出现在大脑蓝斑核(Locus Coeruleus,LC),这也是目前最早可以检测到的病理特征。而AD的药物研发经过了漫长的时
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研究目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病,其多发于65岁以上的老年人。随着人口老龄化程度的不断加深和人均预期寿命的增加,AD的患病人数逐年递增,现已经成为危害老年人健康的第四大病因。tau蛋白聚集物作为AD的病理特征之一,最早出现在大脑蓝斑核(Locus Coeruleus,LC),这也是目前最早可以检测到的病理特征。而AD的药物研发经过了漫长的时间,仍没有有效的治愈药物,因此寻找有效的非药物疗法得到了广泛的关注。运动作为一种促进身体健康的有效方法,许多研究证明:运动能够缓解AD患者的症状,并且可以延缓AD发生的时间,从而起到预防作用。运动对机体的强烈刺激,引起应急激素去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)水平上升,运动可以刺激LC中去甲肾上腺素能神经元分泌NE,并且LC中NE水平的上升可以改善AD小鼠的症状。本研究通过分子动力学模拟研究NE对tau蛋白核心片段的影响,揭示NE破坏AD的致病蛋白tau蛋白聚集物核心片段的微观机理,从而为运动延缓AD潜在的生物学机制提供了理论依据。研究方法:本研究主要采用了全原子分子动力学模拟来探究NE破坏tau蛋白聚集物核心片段的微观机理。本研究主要使用GROMACS程序搭建了单独的tau蛋白体系作为对照组,并在相同结构的tau蛋白体系中加入NE小分子作为实验组,从而观察NE对tau蛋白的影响。在对照组和实验组中,tau蛋白均是在AMBER99SB-ILDN力场下进行全原子分子动力学模拟。在实验组中,结合在小分子专用力场GAFF力场下的NE进行全原子分子动力学模拟。在两个体系中模拟环境均保持一致,且每个体系均进行了两个时间为550ns的独立的模拟。模拟结束后使用VMD软件查看轨迹,使用GROMACS自带的程序、第三方程序以及Origin和SPSS22.0软件进行数据分析。研究结果:(1)NE可以使tau蛋白聚集物的结构稳定性有所降低,与对照组相比,实验组中tau蛋白N-端β2(p<0.05),C-端β7(p<0.01)和β8(p<0.01)区域结构稳定性的下降存在显著性差异。从而使tau蛋白整体的构型发生了改变,原本的C形结构趋于J形转变。(2)在实验组tau蛋白中起稳定作用的β-sheet结构出现了减少,且存在显著性差异(p<0.05),而其主要下降的区域位于tau蛋白的β4、β6和β8区域。(3)NE通过减弱tau蛋白内部335GQV337-338EVK340、353KIGSL357-357LDNI360和306VQI308-376LTF378三个区域的相互作用,从而对tau蛋白产生了破坏。(4)本研究识别出NE在tau蛋白上的结合位点呈W型的趋势,既两端和中间区域结合为主。并且NE主要与tau蛋白中极性氨基酸Q336、T377,疏水氨基酸G335、V337和芳香族氨基酸F378的主链接触较多,同时会与tau蛋白中极性氨基酸Q336、E338、E342、D348、R349,与带苯环结构的氨基酸Y310、P312、H374、F378的侧链有较多的接触。(5)通过结合模式分析发现,NE与tau蛋白中间区域的E338、E342、D348、D358以及C-端的E372和F378通过氢键结合;与N-端的Y310、P312以及C-端的H374和F378通过芳香相互作用结合,而NE与F378的结合模式尤为特别,既可以通过氢键结合也可以通过芳香相互作用结合。研究结论:(1)tau蛋白的核心结构是双层C型结构,因此其内层与外层也存在较强的相互作用,从而形成了一个较为稳定的结构。NE的加入使tau蛋白的核心结构产生了一定的破坏。(2)NE通过减少tau蛋白中的b-sheet形成的概率,减弱其内部的相互作用,使tau蛋白整体的结构稳定性有所减弱,进而使C形构型趋于J形转变。而其中最显著的变化区域是tau蛋白的N-端和C-端以及中间区域。(3)通过结合位点分析发现,NE与tau蛋白上所有的氨基酸都有不同程度地接触,其主要的结合区域在tau蛋白上呈现W型。NE主要与tau蛋白上极性、疏水和芳香族氨基酸接触较多,该结果表明静电、疏水和芳香相互作用在NE与tau蛋白的结合中起着重要的作用。(4)NE主要通过氢键与tau蛋白中间区域以及C-端的F378结合,并且通过π-π堆积与N-端的和C-端带苯环的氨基酸与tau蛋白结合。而NE与F378之间通过较强的氢键和芳香相互作用共同推动两者之间的结合,在破坏tau蛋白N-端以及N-端和C-端之间的相互作用中起着至关重要的作用。
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