恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病,其发病率有逐年上升的趋势,据估计到2020年,全世界每年有1500万的新发病例。随着生物科学技术的不断进步,对肿瘤的生物学特性有了更深的认识,发现了许多参与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶可以作为药物作用的靶点,蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)即是一类良好的抗肿瘤药物的靶点。酪氨酸激酶是细胞信号转导通路的关键蛋白质,它的过表达,会激活其下游信号,导致细胞转化、增殖、抗细胞凋亡、促细胞生存,从而导致肿瘤的形成。酪氨酸蛋白激酶已成为目前抗肿瘤新药开发的主要靶标之一,通过阻断酪氨酸蛋白激酶可破坏肿瘤细胞的信号传递,而达到抗肿瘤的目的。寻找选择性作用于这些特异性靶点的高效、低毒、专属性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究的主要方向。VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor)是PTKS 的一种,通过与VEGF结合刺激血管内皮细胞增殖、迁移、促进新生血管的生成,与多种常见肿瘤的发病及肿瘤的转移有着密切的关系。针对VEGFR的抗肿瘤药已经上市5个:Sorafeinib、Sunitinib、Pazopanib、Vandetanib和Axitinib。PI3K(phosphoinositide 3 kinase)是磷脂酰肌醇激酶的一种,能够调节细胞的分裂、分化、凋亡等。到目前为止,还没有针对PI3K的上市药物。有文献报道在治疗抗血管生成的同时,如果能够阻断PI3K的活化,有助于癌症的治疗。所以,本文利用SVM(Support Vector Machine)建立以VEGFR和PI3K为双靶点的筛选模型,期望筛选出能够同时抑制这两个靶点的药物。我们选择Chemspider和MDDR分子数据库进行虚拟筛选,初步筛选出51个化合物,之后经过Lipinski’s rule of 5、分子对接和合成可行分析等一系列评价,最终确立了化合物1可能具有抗肿瘤活性,并进行了设计与合成了16个含有咪唑并噻唑母核的化合物以及衍生化出38个含有2-氨基噻唑类母核的系列化合物。所合成的目标化合物采用MTT方法,以人肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MDA-MB-231为测试细胞株进行了体外抗肿瘤活性测试。结果显示,该系列化合物对两组细胞株均有不同程度的抑制作用,其中对MDA-MB-231细胞有一定程度的选择性。为了探讨化合物抑制肿瘤的作用机制,选择对细胞活性较好的1、12、31、46、48和49为代表化合物,探讨了该系列化合物对这两个激酶的抑制作用情况。结果表明,所合成系列化合物在能够同时对VEGFR和PI3K有抑制作用。目前为止,VEGFR/PI3K双靶点抑制剂尚未见文献报道,以化合物1为先导化合物,期望设计出结构新颖、活性更好、选择性更强的的VEGFR和PI3K双重抑制剂,并希望为后续研究工作提供参考。