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癫痫是神经系统的常见疾病,60%的患者经药物治疗发作可得到控制,但有20-30%的患者应用多种药物后,发作仍控制不佳。大量研究表明,这可能与患者的药物耐受基因有关,其中ABCB1基因被认为和癫痫耐药关系最为密切。本研究应用分子流行病学的方法,通过在ABCB1全基因范围内选取标签SNPs,研究ABCB1基因多态性在癫痫患者中的分布及其与耐药的相关性,以及该多态性与奥卡西平药物剂量、血药浓度和血药浓度剂量比的关系。本研究主要由三部分构成。目的：观察多药耐药基因ABCB1多态性在癫痫患者中的分布特点,并探讨其与癫痫耐药的相关性。方法：收集应用抗癫痫药物(antiepileptic drugs, AEDs)治疗的癫痫患者的临床资料,采集患者静脉血。癫痫患者按照以下标准分为耐药组和控制有效组。耐药组：服用三种或三种以上AEDs,癫痫发作次数在就诊前一年仍超过4次(包括4次)；控制有效组：应用AEDs治疗,就诊前一年无癫痫发作。根据HapMap数据库中CHB(中国北京汉族人)的SNPs数据,通过Haploview软件的Tagger程序在ABCB1全基因范围内选择标签SNPs。以MALDI-TOF MS技术检测ABCB1基因C3435T和标签SNPs的基因型,应用基于最大似然(expectation maximization)算法的SHEsis软件进行单体型推断。应用病例对照研究,分析ABCB1基因多态性在癫痫患者中的分布特点,通过Logistic回归模型评估各基因型与癫痫耐药发生风险的相关程度,并计算比数比(ORs)及95%可信区间(CIs)结果：共入选了218例癫痫患者(男性123例,女性95例),其中耐药组132例,控制有效组86例。通过Tagger程序,选取了13个标签SNPs。其中rs10234411位点多态性方面,耐药组TT基因型的分布频率明显高于控制有效组,AA基因型的频率低于控制有效组(p=0.013)；T等位基因在耐药组的频率高于控制有效组(p=0.045)；rs1002204多态性方面,耐药组TT基因型的分布频率明显高于控制有效组,非TT基因型的频率低于控制有效组(p=0.038)；T等位基因在耐药组的频率高于控制有效组(p=0.033)。单体型推断发现,rs10234411和rs1002204位点构成的T-T单体型在耐药组频率明显高于控制有效组,T-T单体型发生耐药的风险是其他单体型的1.774倍(OR=1.774,95%CI：1.172-2.686,p=0.006)。ABCB1 C3435T和其他标签SNPs各基因型和等位基因在耐药组和控制有效组的分布无差异(p>0.05)。多因素Logistic回归分析显示,rs10234411 TT基因型是癫痫耐药的独立危险因素,在平衡了“性别”、“年龄”、“发病年龄”、“全面性发作”、“部分性发作”、“热性惊厥”、“开始用药与首次发作时间间隔”和“开始用药前发作次数”后,TT基因型发生耐药的风险是非TT基因型者的4.414倍(OR=4.414,95% CI:1.483-13.141,p=0.008)；“开始用药前发作超过6次”是癫痫耐药的独立危险因素,开始用药前癫痫发作次数超过6次者发生耐药的风险是6次以内者的4.437倍(OR=4.437,95% CI:2.282-8.625, p=0.000);“部分性发作”是癫痫耐药的独立危险因素,部分性发作的患者发生耐药的风险为非部分性发作者的7.807倍(OR=7.807,95%CI:3.075-19.822, p=0.000)。结论：ABCB1 rs10234411位点TT基因型与癫痫耐药显著相关；ABCB1rs1002204位点TT基因型可能和耐药具有相关性。未发现ABCB1其他SNPs多态性与耐药的联系。目的：探讨ABCB1 C3435T和标签SNPs位点不同基因型对癫痫治疗效果的影响。方法：收集癫痫患者临床资料。癫痫患者包括新诊断患者和改变治疗方案患者。新诊断患者是指已确诊为癫痫,未服用过AEDs;或曾经服用过AEDs,已停药一年以上,再发后,准备开始药物治疗。改变治疗方案患者是指患者已经正规应用AEDs治疗,发作未能控制,准备换用或加用另一种AED治疗。以MALDI-TOFMS技术检测入组患者ABCB1基因C3435T和标签SNPs的基因型。应用前瞻性研究,随访不同基因型患者的临床疗效,疗效评价指标包括出现发作时间(time to first seizure)和达一年无发作时间(time to 1-year seizure free)。采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分析不同基因型组用药后累积出现发作患者比例和达一年无发作患者比例的差异,并通过Cox比例风险模型计算不同基因型患者用药后出现发作和达一年无发作的相对危险度。结果：共入选癫痫患者240例(男性136例,女性104例)。Log-rank检验比较不同基因型组累积出现发作患者比例和达一年无发作患者比例的差异。结果发现：用药后累积出现发作比例：rs1002204位点不同基因型组随时间变化出现发作的患者比例存在差异,TT基因型组随时间变化出现发作的患者比例最高,其次为GT型组,GG基因型组出现发作的患者比例最低(p=0.034)。研究终点时,TT型、GT型和GG型组患者出现发作的比例分别为86.4%、66.5%和63.9%。rs10234411位点不同基因型组随时间变化出现发作的患者比例也存在差异,TT基因型组随时间变化出现发作的患者比例最高,其次为AT型组,AA基因型组出现发作的患者比例最低(p=0.045)。研究终点时,TT型、AT型和AA型组患者出现发作的比例分别为83.7%、.66.2%和63.9%。用药后达一年无发作比例：rs1002204位点不同基因型组患者随时间变化达一年无发作的比例存在差异,TT基因型组随时间变化达一年无发作的患者比例最低,其次为GT型组,GG基因型组达一年无发作的患者比例最高(p=0.046)。研究终点时,TT型、GT型和GG型组患者达一年无发作的比例分别为16.2%、24.6%和32.4%。Cox比例风险模型分析不同基因型对患者累积出现发作比例和达一年无发作比例的影响,发现：用药后累积出现发作比例：在平衡“年龄”、“性别”、“发病年龄”、“全面性发作”、“部分性发作”和“开始用药前发作次数”后, rs1002204位点TT基因型组用药后出现发作的相对危险度为GG基因型组的1.958倍(RR=1.958,95%CI：1.243-3.085,p=0.004),为GT基因型组的1.638倍(RR=1.638,95%CI:1.068-2.510, p=0.024)。用药后累积达一年无发作比例：尚未发现ABCB1 C3435T和13个标签SNPs位点不同基因型对患者用药后达一年无发作比例存在独立影响。结论：ABCB1 rs1002204和rs10234411位点不同基因型与AEDs疗效相关。rs1002204位点TT基因型患者更易于发生耐药,GG基因型患者更易于控制；rs10234411位点TT基因型患者可能更易于耐药,AA基因型患者可能更易于控制。目的：比较ABCB1 rs1002204和rs10234411位点不同基因型组患者奥卡西平(OXC)用药剂量、血药浓度和血药浓度剂量比(C／D比值)的差异。方法：纳入单用OXC治疗的癫痫患者。以MALDI-TOF MS技术检测入组患者ABCB1基因C3435T和标签SNPs的基因型。应用高效液相色谱法测定OXC代谢物单羟卡马西平(MHD)的血药浓度,分析rs1002204和10234411位点多态性与患者OXC剂量、浓度及C／D比值的关系。结果：共47例(男性27例,女性20例)患者完成MHD浓度检测。rs1002204位点TT型组患者每千克体重OXC剂量高于GG型(p=0.018)和GT型组(p=0.007)；TT型组患者每千克体重MHD浓度高于GG型(p=0.025)和GT型组(p=0.040)；rs10234411位点TT型组患者每千克体重OXC剂量高于AA型(p=0.001)和AT型组(p=0.000)；TT型组患者每千克体重MHD浓度高于AA型(p=0.013)和AT型组(p=0.017)；rs1002204和rs1023441l位点不同基因型患者OXC的血液中C／D比值无统计学差异(p＞0.05)。结论：ABCBl rs1002204和rs10234411位点不同基因型与OXC剂量与浓度有关,rs1002204和rs10234411位点的TT型患者可能需要比另外两种基因型患者更高的剂量和浓度,才能达到控制发作的效果。该两位点的TT基因型可能在不改变OXC血中C／D比值的前提下,影响了OXC在脑组织中的浓度,在一定程度上导致了耐药的发生。