纳米二氧化钛(TiO2)因具有独特的光催化特性、耐化学腐蚀性和热稳定性，已广泛应用于化妆品、涂料、食品添加剂、空气净化、废水处理、杀菌等领域。因此，纳米TiO2将不可避免地进入环境并通过不同的途径进入人体，引起相应的毒理学效应，其对人体的潜在毒性已引起科学界的高度关注。作为纳米颗粒作用的重要靶器官，纳米TiO2对肾脏的损伤作用值得深入研究。目前，国内外已开展纳米TiO2暴露引起的肾毒性的研究，但对其分子机制的研究尚未深入。因此，本论文主要研究纳米TiO2低剂量长期暴露对肾脏的毒性损伤作用及其可能的分子机制，为制定纳米TiO2使用安全标准和评价纳米TiO2生物学效应提供了重要的理论依据。论文主要涉及以下内容：（1）纳米TiO2可导致小鼠肾脏发生炎症反应，但其作用机制仍不清楚。在本研究中，以不同剂量（2.5、5和10mg/kg）的纳米TiO2对小鼠持续90天灌胃处理，分析肾脏中核转录因子–κB（NF–κB）、肿瘤坏死因子–α（TNF–α）、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、白细胞介素-2（IL–2）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-1β（IL-1β）、交叉反应蛋白(CRP)、转化生长因子(TGF-β)、干扰素(INF-γ)、细胞色素P4501A1(CYP1A1)及热休克蛋白70（HSP70）的表达水平，并测定肾功能生化指标，评估肾组织病理变化。结果表明，纳米TiO2颗粒在肾脏中积累，导致肾炎症、细胞坏死和肾功能紊乱。RT-PCR和ELISA结果进一步表明纳米TiO2可诱导小鼠肾脏中NF–κB、TNF–α、MIF、IL–2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18、IL-1β、CRP、TGF-β、INF-γ和CYP1A1表达的显著增加，却抑制了HSP70的表达。这些结果表明，纳米TiO2引起的小鼠肾损伤可能与炎症相关因子表达的改变及肾脏对纳米TiO2解毒作用的降低有关。（2）为了进一步研究纳米TiO2导致肾损伤的分子机制，本研究以不同剂量（2.5、5和10mg/kg）的纳米TiO2对小鼠持续6个月灌胃处理，分析肾脏的生化功能指标、病理学变化、氧化胁迫水平、谷胱甘肽水平以及与氧化炎症相关基因表达水平的变化情况。结果显示纳米TiO2长期暴露后小鼠的肾脏出现明显的活性氧积累及脂质、蛋白质和DNA的过氧化，同时伴随肾功能的紊乱、炎症细胞的浸润、脂肪变性和细胞的凋亡等病变。纳米TiO2抑制基因Nrf2和Nrf2靶基因产物如血红素加氧酶1、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基和谷胱甘肽S-转移酶的表达，降低总谷胱甘肽的含量，同时促进氧化炎症相关基因产物如NAD（P）H氧化酶亚基（NOX4）、环氧合酶-2和核因子-κB（NF-κB）的表达。这说明长期纳米TiO2暴露可导致小鼠肾的氧化和炎症损伤。（3）纳米TiO2能在肾脏中积累并导致一系列的损伤，但肾损伤的多基因共同作用的分子机制却知之甚少。因此将小鼠通过连续90天的10mg/kg TiO2纳米TiO2灌胃后，利用全基因组基因芯片技术研究肾脏基因表达的变化情况。结果表明纳米TiO2在肾中积累导致小鼠体重下降、肾指数增加和肾组织中营养元素分布失衡，同时导致肾组织中肾小球数量的显著减少、细胞凋亡、炎症细胞的浸润、组织坏死或肾小管坏死。此外，基因芯片数据表明肾脏中有1246个基因差异性表达。其中，1006个已知功能基因的表达变化分别与免疫炎症反应、凋亡、生物过程、氧化应激、离子运输、代谢过程、细胞周期、信号转导、细胞成分、转录、翻译和细胞分化有关。尤其是，Bcl6、Cfi和Cfd的上调引起明显的免疫炎症反应；Cyp4a12a、 Cyp4a12b、Cyp24a1和Akric18表达的显著改变导致严重的氧化应激；Axud1、Birc5、Ccl19、Ccl21和E2F1的差异性表达导致肾细胞凋亡。因此，Axud1、Bcl6、Cf1、Cfd、Cyp4a12a、Cyp4a12b、Cyp24a1、Birc5、Ccl19、Ccl21和E2F1可能是纳米TiO2引起肾毒性的生物标记物。