慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD;简称慢阻肺)是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病,是在世界范围内重要的致残、致死性疾病。流行病调查显示,在我国,GOLD I~II级的轻、中度慢阻肺患者占92.2%,且绝大部分从未接受任何治疗。研究表明,GOLD I~II级的慢阻肺患者早期便已出现气道病变,且其肺功能FEV1年下降率较GOLD III~IV级的患者更为迅速,因此,我们更应该重视轻中度慢阻肺的病情进展,尽早开展有针对性的治疗,然而国际上针对慢阻肺早期阶段的治疗干预鲜有文献报道。噻托溴铵作为一种长效抗胆碱能药物,其作用于气道平滑肌的胆碱能受体,能使气道平滑肌舒张和粘液分泌减少。研究表明,噻托溴铵能改善中重度慢阻肺患者的气流受限,减轻患者劳力性呼吸困难和提高运动耐量,改善慢阻肺患者的生存质量。部分小型研究及亚组分析显示,噻托溴铵能改善轻中度慢阻肺患者的肺功能,但仍缺乏有力证据。因此,呼吸疾病国家重点实验室牵头组织了噻托溴铵治疗早期慢阻肺的多中心临床试验,以期阐明噻托溴铵对早期慢阻肺患者的疗效及临床意义。本学位论文报道我们课题组牵头完成的广东地区的研究结果,并持续观察了停药后三年的疗效变化。第一部分:广东地区噻托溴铵规则治疗早期慢阻肺效果观察目的:观察噻托溴铵规则治疗对GOLD I-II级慢阻肺患者肺功能、急性加重次数和生活质量等的影响。研究对象与方法:本研究是全国多中心临床试验(Tie-COPD)的一部分,全部研究遵循Tie-COPD的方案,即采用随机、双盲、安慰剂平行对照的研究方法,在广东地区选取稳定期GOLD I-II级慢阻肺患者,随机分成两组,试验组给予噻托溴铵治疗,18μg,qd;对照组给予安慰剂吸入,连续治疗2年。评估患者肺功能、慢阻肺急性发作情况、生活质量、症状评分、救助用药的使用和治疗安全性等。结果:1、在广东地区的13个医疗中心共入选619例GOLD I-II级的慢阻肺患者,其中579例(安慰剂组290例,治疗组289例)完成2年随访。2、肺功能改变情况:全分析集(Full analysis set,FAS)结果显示:与安慰剂相比,噻托溴铵治疗能显著改善整个试验过程舒张前后FEV1和FVC的峰值和谷值。FEV1平均差异为舒张前:124~177 ml,舒张后:77~140 ml,P值均<0.0001;符合方案分析集(PPS)的分析结果与FAS类似,平均差异为舒张前:126~182 ml,舒张后:91~156 ml,P值均<0.0001。FVC平均差异为舒张前:99~166 ml,舒张后:52~118ml,P值均<0.05;PPS集分析的结果与FAS类似,平均差异为舒张前:106~187 ml,舒张后:76~129 ml,P值均<0.05。3、FEV1年下降率改变情况:FAS集分析结果显示,与安慰剂相比,噻托溴铵治疗显著延缓舒张前后FEV1的年下降率。治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1年下降率分别为33±6 ml/年和53±6 ml/年,两组差值为21 ml/年[95%CI,3–39,P=0.0229],;舒张后FEV1年下降率分别为27±6 ml/年和53±6 ml/年,两组差值为26 ml/年[95%CI,8-43,P=0.0036];PPS集分析的结果与FAS类似,治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1年下降率分别为34±7 ml/年和56±7 ml/年,两组差值为22 ml/年[95%CI,2-41,P=0.0288];舒张后FEV1年下降率分别为31±7 ml/年和54±7 ml/年,两组差值为24 ml/年[95%CI,5-42,P=0.0144]。采取随机系数模型,其中时间作为随机效应变量,而组别、年龄、性别、基线的吸烟状态、医院、GOLD分级、BMI以及个体基线值作为固定效应进行校正后,两组间FEV1年下降率比较的结果与上述结果类似。4、慢阻肺急性加重情况:治疗组首次急性加重发生时间较安慰剂组显著延长(P<0.0289),PPS集结果与FAS集类似;首次急性加重时间的25%分位数上,治疗组为452天[95%CI 325-649],安慰剂组为265天[95%CI 178-448],PPS集结果与FAS集类似;治疗组与安慰剂相比,其首次急性加重的风险指数为0.7[95%CI,0.5-1.0;P=0.0289],PPS集结果与FAS类似[0.6,95%CI:0.4-0.8,P=0.0011]。在急性加重事件发生率上,与安慰剂相比,噻托溴铵显著减少总体急性加重事件发生率[0.28事件/患者-年和0.51事件/患者-年,P=0.0003]和中度及以上急性加重事件的发生率[0.23事件/患者-年和0.41事件/患者-年,P=0.0006],PPS集结果与FAS集类似;在慢阻肺急性加重持续时间上,PPS集结果提示治疗组急性加重持续时间较安慰剂组显著缩短[3.3天和6.9天,P=0.0027],但在FAS集中,两组差异仅有数值上的意义[3.5天和5.7天,P=0.0588]。两组在急性加重住院次数和治疗费用比较方面差异并无统计学意义(P>0.05)。5、急救药物的使用情况:治疗组共75人(27.7%)使用过急救药物(爱全乐),安慰剂组为87人(32.0%)。治疗组与安慰剂组相比,急救药物使用时间更少[56.7天和98.4天,P=0.0137],用量也更低[115.3喷和219.9喷,P=0.0137],PPS集结果与安慰剂组类似。6、与安慰剂相比,噻托溴铵显著改善第9、15、18和21月的CAT评分均值(P<0.05),PPS集在第6、9、15~24月亦有类似结果(P<0.05)。与基线比较时,噻托溴铵与安慰剂相比,在治疗终点(第24月)时CAT评分均值显著改善(-1.4单位和-0.3单位;P=0.0446),PPS集结果与FAS类似(-1.2单位和-0.1单位;P=0.0589)。此外,与安慰剂相比,噻托溴铵显著改善第6、9、15~24个月的m MRC评分(P<0.05),PP集在第1个月和6~24个月亦有类似结果(P<0.05)。7、与安慰剂相比,噻托溴铵显著改善第9、15-24个月的CCQ评分均值(P<0.05),PPS集在第6、9个月和第15~24个月亦有类似结果(P<0.05)。与基线比较时,噻托溴铵与安慰剂相比,在治疗终点(第24月)时CCQ评分均值亦显著改善(-0.2单位和-0.0单位;P=0.0262),PPS集结果与FAS类似(-0.1单位和0.0单位;P=0.0393)。8、安全性分析集(Safety Analysis Set,SS)结果显示,噻托溴铵与安慰剂在总体不良事件、严重不良事件事件和导致死亡的不良事件的发生率相当。在轻微不良事件上,噻托溴铵较安慰剂增多,主要是口干。治疗组有42例(13.6%)患者诉有口干,安慰剂组则有11例(3.5%)(P<0.0001)。结论:噻托溴铵显著改善早期慢阻肺患者的肺功能,延缓肺功能FEV1年下降率,并减少症状、减少急性加重,提高患者生活质量,并具有良好的安全性。第二部分:噻托溴铵治疗早期慢阻肺停药后随访观察目的观察停用噻托溴铵规则治疗后早期慢阻肺患者肺功能FEV1和FVC、急性加重的次数、生活质量、运动耐量等的动态变化。对象与方法对广东地区部分完成“噻托溴铵(思力华)长期规则治疗早期慢阻肺的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究”(Tie-COPD)的受试者,在其停止用药后的第1个月、第1年、第2年、第3年进行随访。每次访视均进行常规体查,并收集人口学资料、用药情况、急性加重情况、吸烟状态、症状评分(CAT评分、m MRC评分等)、生活质量评分(CCQ)等。每次随访均进行一次肺功能检测,并进行运动耐量试验(6分钟步行距和或心肺运动试验)及相关辅助检查(血尿常规、血生化、胸片、心电图等)。结果1、随机选取完成噻托溴铵或者安慰剂治疗两年的慢阻肺患者353例,其中既往使用噻托溴铵治疗者173例,既往使用安慰剂者180例。262例患者(安慰剂组126例,治疗组136例)完成了停药后随访。2、在停止使用噻托溴铵后,患者FEV1开始呈现下降趋势,但是,在停药后第1个月时,噻托溴铵治疗组的谷值和峰值还均显著高于安慰剂组。停止用药第1个月时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1实测值分别为1.87±0.02 L和1.76±0.02 L,两组差值为0.11L[95%CI,0.16–0.05,P=0.0002];治疗组和安慰剂对照组舒张后FEV1实测值分别为1.97±0.02 L和1.88±0.02 L,两组差值为0.08L[95%CI,0.14–0.03,P=0.0023]。至停止用药1年时,噻托溴铵治疗组慢阻肺患者FEV1谷值和峰值已经与对照组无显著差异。停止用药第1年时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1实测值分别为1.78±0.04 L和1.71±0.04 L,P=0.1242;治疗组和安慰剂对照组舒张后FEV1实测值分别为1.85±0.04 L和1.81±0.04 L,P=0.3090。停止用药第2年时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1实测值分别为1.74±0.03 L和1.70±0.03 L,P=0.2297;治疗组和安慰剂对照组舒张后FEV1实测值分别为1.85±0.03 L和1.84±0.03 L,P=0.7944。停止用药第3年时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1实测值分别为1.77±0.04 L和1.69±0.04 L,P=0.1785;治疗组和安慰剂对照组舒张后FEV1实测值分别为1.84±0.03 L和1.80±0.03 L,P=0.3629。3、在停止使用噻托溴铵后,患者FVC开始呈现下降趋势,但是,在停药后第1个月时,噻托溴铵治疗组的谷值仍显著高于安慰剂组,峰值与安慰剂组无显著差别。停止用药第1个月时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FVC实测值分别为3.08±0.03 L和2.98±0.03 L,两组差值为0.10L[95%CI,0.19–0.01,P=0.0295];治疗组和安慰剂对照组舒张后FVC实测值分别为3.15±0.03 L和3.09±0.03 L,P=0.1359。至停止用药1年时,噻托溴铵治疗组慢阻肺患者FVC谷值和峰值已经与对照组无显著差异。停止用药1年时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FVC实测值分别为2.99±0.06 L和2.93±0.06 L,P=0.4127;治疗组和安慰剂对照组舒张后FVC实测值分别为3.06±0.05L和3.03±0.05 L,P=0.6581。停止用药第2年时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FVC实测值分别为2.93±0.05 L和2.91±0.05 L,P=0.6650;治疗组和安慰剂对照组舒张后FVC实测值分别为3.07±0.05 L和3.10±0.05 L,P=0.6654。停止用药第3年时:治疗组和安慰剂对照组舒张前FVC实测值分别为3.01±0.07 L和2.89±0.07 L,P=0.2145;治疗组和安慰剂对照组舒张后FVC实测值分别为3.10±0.06 L和3.00±0.06 L,P=0.2332。4、FEV1年下降率改变情况:在停止用药后,噻托溴铵治疗组舒张前后FEV1的年下降率与安慰剂相比已无显著差别。治疗组和安慰剂对照组舒张前FEV1年下降率分别为21±20 ml/年和31±21 ml/年,两组差值为10 ml/年[95%CI,-47–67,P=0.7269];舒张后FEV1年下降率分别为48±15 ml/年和68±16 ml/年,两组差值为20 ml/年[95%CI,-24–64,P=0.3703]。5、停止用药后,治疗组与安慰剂组急性加重事件发生率比较,两组间差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗组和安慰剂对照组总急性加重事件发生率分别为0.1098事件/患者-年和0.1590事件/患者-年,P=0.1386;治疗组和安慰剂对照组中度及以上急性加重事件发生率分别为0.0841事件/患者-年和0.0980事件/患者-年,P=0.5246;治疗组和安慰剂对照组重度急性加重事件发生率分别为0.0240事件/患者-年和0.0370事件/患者-年,P=0.3240。6、停止用药1年时,治疗组CAT评分和CCQ评分均显著低于安慰剂组。停止用药1年时治疗组和安慰剂对照组CAT评分分别为7.82±0.84单位和10.14±0.79单位,P=0.0116;停止用药1年时治疗组和安慰剂对照组CCQ评分分别为9.63±0.88单位和11.67±0.84单位,P=0.0342。其余各访视点CAT评分和CCQ评分在两组比较差异无统计学意义(P>0.05);自停止用药第一个月开始,噻托溴铵治疗组患者的m MRC评分与安慰剂对照组之间没有明显差异,P值均>0.05。结论噻托溴铵停止用药后,患者的肺功能等开始下降,至停止用药一年,肺功能已经接近安慰剂对照者。