慢性疾病已经成为我国居民健康的头号威胁。2010年中国慢性疾病调查数据显示,我国现有超过2亿的高血压患者、1.2亿的肥胖症患者、9700万的糖尿病患者、3300万的高胆固醇血症患者。目前慢性疾病死亡人数已经占到我国总死亡人数的85%。慢性疾病经济负担占我国疾病总经济负担的比例由1993年的54%上升至2009年的69%。因此探究与慢性疾病相关的易感基因意义重大。乙醛脱氢酶2(ALDH2)是乙醛脱氢酶家族中唯一在乙醛代谢中起作用的酶,还可以代谢其他的一些短链脂肪醛和一些芳香族的多环类醛。ALDH2 rs671位点杂合突变就会失去60%-80%的酶活性,而纯和突变的ALDH2活性几乎完全丧失。ALDH2的这一失活突变是人类最常见的单位点突变,在约5.6亿东亚人中存在这种形式的突变。ALDH2失活突变在人群中这么普遍,并且我们的ALDH2全身敲除的小鼠与野生型相比没有任何的发育异常,提示ALDH2与慢性病有关。为了研究ALDH2在慢性疾病中的作用,我们收集了2万例血液标本,并提取了这些样本的DNA。另一方面,我们建立了ALDH2 KO小鼠,并利用这个小鼠建立了肥胖模型。在我们已经建立的人群队列以及ALDH2 KO小鼠的基础上,我们又做了一些初步的工作。首先初步研究了人群中ALDH2失活性突变与原发性高血压的相关性。我们选取了1923例原发性高血压患者,1115例健康对照。我们发现ALDH2 rs671位点多态性与EH或者EH相关的血生化指标不存在相关性。进一步的,我们利用meta分析统计了11220例EH病例及8339例健康人群,也没有相关性。根据年龄进行分层meta分析,以55岁为界限,我们发现在平均年龄小于55的亚组中,ALDH2失活突变的人群患高血压的风险显著增加约67%。而平均年龄大于55的亚组中,ALDH2突变的人群患高血压的风险则增加的比较少,约增加16%。提示ALDH2失活突变者易患原发性高血压,这种相关性在低龄人群更为显著。另外我们初步研究了人群中ALDH2失活性突变与2型糖尿病的相关性。我们选取了973例2型糖尿病患者,1103例健康对照。我们发现ALDH2 rs671位点多态性与T2DM发病率以及T2DM相关的血生化指标都没有相关性。当根据体重指数以及腰围进行亚组分析时,也不存在相关性。但是在T2DM病例中,ALDH2 rs671位点突变(ALDH2*2)的人群血清中高密度脂蛋白(HDL-C)的含量显著下降(p=0.019)。这些结果提示ALDH2可能没有直接影响到T2DM的发生率,而是有可能通过调节HDL-C的水平来影响T2DM并发症的发生。在我们之前的研究中,发现ALDH2可以促进3T3-L1脂肪细胞分化或脂肪累积。于是我们进一步用ALDH2敲除小鼠模型来研究ALDH2的体内效应。通过构建肥胖小鼠模型,发现ALDH2缺失没有影响脂肪的累积。我们研究了胚胎期第17天和出生后第三天的小鼠,发现ALDH2缺失没有影响新生小鼠脂肪细胞的分化。在3T3-L1中单独检测胰岛素,地塞米松,3-异丁基-1-甲基黄嘌呤,这三种药物分别对ALDH2表达水平的影响,我们发现只有地塞米松可以诱导ALDH2表达水平的上调,提示ALDH2并非直接影响了脂肪细胞的分化,而是通过介导地塞米松的作用,进而调控了脂肪代谢。我们将进一步在小鼠体内研究敲除ALDH2后,对地塞米松效应的影响。