目的:非酒精性脂肪性肝病包括单纯脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎,是世界上最常见的慢性肝病之一,对人类健康构成严重威胁。非酒精性脂肪性肝病的发病机制仍不完全清楚,因此深入研究非酒精性脂肪性肝病的发病机制,寻找有效的治疗靶点非常重要。已知巨噬细胞在许多疾病的发展过程中发挥重要的作用,而A1类清道夫受体（SR-A1,一种主要表达在巨噬细胞表面的模式识别受体）介导了巨噬细胞多种生物学功能,比如脂质积聚和细胞增殖等。以往的研究证实,在心肌梗塞以后,SR-A1基因敲除小鼠主要表现出促炎型巨噬细胞的浸润;在种植性肺癌模型中,SR-A1基因敲除以后,导致MMP9等细胞因子的产生增加,促进肺癌细胞的生长;在肥胖的小鼠脂肪组织中,SR-A1促进巨噬细胞向损伤修复型极化,发挥抗炎作用,减轻胰岛素抵抗。然而,SR-A1在非酒精性脂肪性肝病中的作用尚不知晓。本项研究旨在探讨SR-A1在非酒精性脂肪性肝病中的作用及其可能的机制。方法:在野生型和SR-A1基因敲除型小鼠中分别建立高脂饮食诱导的肝脏单纯脂肪变性的模型和甲硫氨酸胆碱缺乏饮食诱导的肝脏非酒精性脂肪性肝炎和纤维化的模型,动态监测小鼠体重和血糖变化。造模结束后,分别收取小鼠肝脏组织和血浆,检测甘油三酯和总胆固醇等脂代谢指标、炎症因子等炎症指标以及谷丙转氨酶和谷草转氨酶等肝脏损伤指标。通过HE染色、油红染色检测肝脏组织中脂质积聚情况。通过荧光定量PCR检测肝脏组织中脂代谢、炎症和纤维化等相关指标的变化。结合体外细胞培养实验,观察野生型和SR-A1基因敲除小鼠的腹腔巨噬细胞条件培养液对小鼠原代肝细胞脂代谢的影响。采用流式细胞术检测肝脏中原位的Kupffer细胞和浸润的巨噬细胞在两种疾病模型中的比例变化,分析其与增殖的关系。采用骨髓移植方法研究肝脏中不同来源的巨噬细胞在疾病中的作用。结果:饲喂高脂饮食后,SR-A1-/-小鼠肝脏和血浆中甘油三酯和胆固醇水平与野生型小鼠相比有明显升高。体外实验结果表明,SR-A1-/-巨噬细胞条件培养液处理的肝细胞中PPARα的表达明显降低,提示肝脏脂肪酸?氧化功能可能受到抑制。将野生型的小鼠骨髓细胞移植到SR-A1-/-小鼠后可显著减轻受者小鼠肝脏的脂肪变性和损伤。在MCD饮食小鼠模型中,与野生型小鼠相比,SR-A1-/-小鼠血浆中ALT和AST水平明显升高,肝脏组织中TNFα、IL-1β和IL-6等炎症因子含量增高,同时肝脏中TIMP-1、α-SMA、Col1α1、Col3α、TGF-β1以及Vimentin等因子的表达明显上调,这些结果提示,SR-A1基因敲除后可能引起小鼠对MCD饮食的敏感性增强,肝脏损伤增加,炎症反应增强,纤维化明显加重。将野生型小鼠的骨髓细胞移植到SR-A1-/-小鼠中,可减轻小鼠肝脏的炎症反应和组织损伤。进一步开展肝脏组织转录组测序试验,发现MCD饮食可以明显降低SR-A1-/-小鼠肝脏组织中NDRG3的表达。采用Si RNA的方法在体外下调巨噬细胞中NDRG3的表达,发现ERK磷酸化水平下降,细胞增殖能力明显降低。流式细胞术结果表明,MCD饮食的SR-A1-/-小鼠肝脏组织中原位Kupffer细胞的增殖明显减少。这些结果说明,SR-A1基因缺陷可能加重MCD抑制小鼠肝脏Kupffer细胞增殖的作用,其机制可能与细胞中NDRG3的下调有关。结论:在高脂饮食诱导的肝脏单纯脂肪变性的小鼠模型中,SR-A1的缺失促进了巨噬细胞中炎症因子的释放,抑制肝细胞脂肪酸氧化,加重肝脏的脂质积聚。在甲硫氨酸胆碱缺乏饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎和纤维化的小鼠模型中,SR-A1的缺失加重了肝脏的炎症反应。恢复骨髓源性细胞SR-A1的表达,对于高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性以及MCD饮食诱导的肝脏损伤具有保护作用。SR-A1表达的缺失导致小鼠肝脏组织巨噬细胞增殖减少,肝脏炎症损伤和纤维化水平明显加重,这一作用可能与巨噬细胞中NDRG3表达下调密切相关。本项研究首次揭示,SR-A1在非酒精性脂肪性肝病的发病过程中起保护作用,激活巨噬细胞中的SR-A1途径可能成为治疗非酒精性脂肪性肝病的有用靶点。