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肿瘤乏氧会使肿瘤产生化疗和放疗耐受。发展新的SPECT/PET乏氧显像剂对肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。 1.目前的乏氧显像剂往往只含有一个生物还原基团。引入第二个硝基咪唑还原基团,该显像剂可能有更好的乏氧选择性。本工作设计合成了BMS181321(含有一个2-硝基咪唑的PnAO配合物)及其四个类似物,其中三个含有两个硝基咪唑基团,另一个只含一个4-硝基咪唑基团。在S180细胞摄取实验中,只含有4-硝基咪唑的两个化合物都不具有乏氧选择性,而含有2-硝基咪唑的三个化合物都具有很好的乏氧细胞摄取。同时,含有两个2-硝基咪唑的化合物具有最高的乏氧细胞摄取。4 h的乏氧细胞摄取达到59.0±0.9％左右,大约是BMS181321的2.4倍。这一实验结果表明,引入第二个硝基咪唑还原中心,如2-硝基咪唑,能影响显像剂的乏氧细胞摄取。因此,含有多还原中心的乏氧显像剂值得进一步研究。 2.将硝基三氮唑代替硝基咪唑,进一步合成了两个含硝基三氮唑的PnAO类化合物,对它们进行99mTc标记。在乏氧条件下,含一个硝基三氮唑的化合物4小时乏氧细胞摄取为33.7±0.8％,含两个硝基三氮唑的化合物4小时乏氧细胞摄取为35.0±0.7％,而在有氧条件下,4小时的细胞摄取只有6.0±1.6％和4.6±0.9％。它们的乏氧摄取和有氧摄取具有显著性差异。氧气进入会抑制两个化合物的细胞摄取,温度的变化对细胞乏氧摄取有很大的影响。在动物分布实验中,99mTc-标记化合物的瘤肉比随时间不断升高。结果表明,这两个化合物也有望用作肿瘤乏氧显像剂。 3.在含硝基三氮唑PnAO类化合物的细胞摄取实验中发现,加入未标记配体,随着未标记配体浓度的增加,乏氧细胞摄取显著提高。当配体浓度由1倍上升到10倍或100倍时,含一个硝基三氮唑的化合物,其4小时乏氧细胞摄取由33.7±0.2％提高到56.9±0.2％和58.1±0.4％,含两个硝基三氮唑的化合物,4小时乏氧细胞摄取由35.0±0.7％分别提高到55.1±0.6％和52.5±0.5％。用放射性HPLC对培养基进行分析,未标记配体能够大幅提高乏氧显像剂在代谢速度。动物分布实验结果表明,加入未标记配体,能提高两个乏氧显像剂的瘤血比和瘤肉比。 4.99mTc-BnAO(HL91)是一种非硝基咪唑类乏氧显像剂。为了获得更好的乏氧选择性。合成了两端修饰的BnAO双乙二醇单甲醚配体(BnAO-EGME),并用99mTc进行了标记,并对99mTc-BnAO和99mTc-BnAO-EGME进行了动物分布实验,但99mTc-BnAO-EGME的瘤血比和瘤肉比都低于99Tc-BnAO。