精准医学在循证医学的基础上强化了对患者个体差异的关注,逐渐成为一种新兴的医学模式。富集设计是伴随精准医学而逐渐兴起的一种研究设计理念,强调基于已有的研究信息动态优化试验设计或分析规则,使研究获益最大化的一种设计理念。精准医学时代推广富集设计,有利于提升中医肿瘤研究的效能,同时实现其临床精准定位的目的。富集设计分信息富集与富集验证两个阶段,信息富集是富集验证的前提和基础,信息富集的优劣直接影响富集验证的成败和价值。癌因性疲乏（Cancer related fatigue,CRF）是临床肿瘤患者较为常见的主观症状之一,表现为患者生理、情感或认知层面上的疲乏感。CRF具有患病率高、症状复杂、影响因素多、机理复杂等特点,严重影响患者的生活质量甚至预后。现代医学临床指南推荐更多的是系统性的综合治疗方法,其临床实践明显存在着认识不够、诊断不足、治疗欠缺的较大需求。CRF属于中医“虚劳”的范畴,其中医药的临床实践与循证研究显示具有一定的优势,对填补临床这一领域的空白存在可能。遗憾的是中医药对CRF的认识仍仅停留在中医传统“虚劳”层面,尚未结合CRF的现代疾病机理深入探讨,精准分类诊治的探索与实践不足。此外,CRF与中医药均为极其复杂的研究体系,二者之间的理念虽然具有较好的契合性,但精准医学时代如何更好地把握二者之间的联系,实现高质量发展仍具有一定的难度。本研究将在系统整理中医药干预CRF既往经验的基础上,结合本团队正在开展的循证研究资料,通过系统挖掘其可能的疾病特点,为循证分析与设计的人群富集提供可能的信息基础,同时借助机器学习的方法探索本样本人群潜在的分类特征,为后续富集研究设计提供思路。本研究共分为四个部分,首先是文献研究,通过收集整理现有的中药干预CRF的中英文文献,展现其一般的文献计量学特点;基于内容分析法反思中医药干预结直肠癌CRF临床研究的特点,总结既往经验。第二部分为横断面的临床流行病学调查,重点阐释结直肠癌CRF的中医病机特征及其与贫血的关联,为结直肠癌CRF在中医病机与贫血方面的关键特征奠定富集基础。第三部分为基于纵向随访的随机对照试验（Randomized controll ed trial,RCT）资料,系统分析气血两虚型结直肠癌CRF疾病的特点，为后续循证研究特定证型患者的富集分析与设计的特征提供可能的借鉴。第四部分基于机器学习的方法，依托现有资料初步对气血两虚型结直肠癌CRF患者样本聚集分类，探索人群可能的分类方案与富集特征，进一步为后续富集研究设计奠定基础。第一部分:中药干预CRF及单结直肠癌病种方面的文献研究目的:分析中药干预CRF文献的发展趋势与一般计量特征:进一步基于内容分析法研究中药干预结直肠癌CRF临床方面的文献，总结其经验与不足，为后续本类研究的设计提供借鉴与指导。方法:检索八大电子文献数据库，收集自建库至2021年10月09日的中药干预CRF的文献，基于Citespace软件对文献作者、机构、关键词、文献来源等内容进行共现网络展示和统计分析:基干内容分析法从目标人群、干预方药、对照上干预时长、结局指标等方面探索本领域文献的特点，同时探索可能影响疲乏疗效的因素。结果:文献计量研究显示本领域文献量有限，2010、2015年有两个比较明显上升的趋势，文献发表质量不高，作者与机构之间合作不够紧密，干预方药或病机的关键词可聚为中成药或经典名方、专家经验方、中医治则三方面，英文文献缺乏共引,机理研究相对较浅等特点。中药干预结直肠癌CRF试验的文献筛选29篇,关注的目标人群多为化疗（单化疗3篇/各类化疗18篇）、晚期（10篇）、随访期（5篇）,干预方药可大致分为以结直肠癌或CRF为目的两类,且CRF病机多从脾肾两虚的角度认识;结局指标从疲乏、生活质量、症状、肿瘤、机制、安全性评价等多方面设置,有繁有简;疗效方面,治疗组与对照组均有缓解,疲乏各维度之间有较强的相关性,带瘤相对不带瘤的患者可能疲乏程度更重、更难缓解（RR:2.38 vs 1.56）等特点。结论:中药干预CRF已积累了一定的经验,其基本验明了中医药的疗效,但证据质量亟待提高、精准定位仍需明确,且较多学者均认为健脾补肾是结直肠癌CRF的关键病机,本研究可能为后续研究的设计提供一定的借鉴思路。第二部分:结直肠癌CRF的中医证素特征及其与疲乏和贫血的关联目的:探索结直肠癌的中医证素特征及与疲乏、贫血之间的内在关联,从中医病机与西医贫血两个关键方面明确结直肠癌CRF的客观特点,奠定其从证候与机理方面富集的基础。方法:采用横断面的临床流行病学研究方法,探索结直肠癌CRF的患病率,描述CRF患者中医证素及贫血分布的频次,分别检验CRF与中医证素、贫血三者之间的可能关系。结果:结直肠癌CRF的患病率为76%,91%的患者为轻中度疲乏,年龄小对比年龄大的疲乏概率为66%vs 82%（以60岁为界,p=0.16）,化疗与否的疲乏概率为88%vs 58%（p=0.005）,性别、结直肠癌的肿瘤类型、病理是否腺癌、基因突变类型、修复蛋白表达类型未见对疲乏概率有影响（p=1.00）。结直肠癌CRF的单证素以虚证居多,气虚证（42人）、脾虚证（29人）和肾虚证（24人）多见,气虚证、阳虚证在是否疲乏中的概率分别为75.0%vs 27.8%、21.4%vs 0%（p＜0.05）,气血两虚证与脾肾两虚证是结直肠癌CRF中两个比较常见的相兼证型,疲乏与否的概率分别为23.2%vs 5.6%、25.0%vs 11.1%（p＞0.05）。疲乏评分与贫血程度呈正相关,其Spearman秩相关系数为0.261（p＜0.05）,气虚、血虚、阳虚、脾虚证型的发生频率均随着贫血程度加重有升高的趋势（p＞0.05）。结论:CRF在结直肠癌中的患病率较高,年老、Ⅳ期、化疗是CRF可能的危险因素,其中医证型以虚为主,气虚证、脾虚证和肾虚证最多见,而仅气虚证、阳虚证与CRF的发生有显著相关性。贫血是CRF发生的重要危险因素,且其可能导致部分中医虚证的发生,但并非所有患者的CRF、中医虚证均与贫血有关。第三部分:结直肠癌气血两虚型CRF的特征与相关因素研究目的:多方面探索气血两虚型结直肠癌CRF的临床特点,为气血两虚的特定证型结直肠癌CRF循证研究的富集分析与相似研究的富集设计提供可能的信息富集基础。方法:通过纵向随访的RCT试验资料,分析结直肠癌CRF在气血两虚型中的诊断症状的分布、疲乏演变、影响因素、关联症状、机理等规律,初步构建其可能富集设计的信息基础。结果:3.1本样本存在男性多于女性（分别103、81人）,65%患者≥60岁,87%家庭月收入≤1万,94%腺癌,73%正接受化疗等特点。3.2气血两虚证诊断症状中面色淡白或萎黄（149人）、少气懒言（153人）的人数最多,五症兼有的VAFS评分并未高于所有患者的均值（5.67 vs 5.77分）。头晕因素分别与疲乏行为、情感、躯体维度及总均分之间的差异有显著性（p＜0.05）,其次心悸因素分别与疲乏行为（p=0.10）、情感（p=0.06）、认知维度（p=0.25）及总均分（p=0.19）之间可能相关。心悸因素与血红蛋白水平相关（p＜0.05）,面色淡白或萎黄（p=0.09）、少气懒言（p=0.19）、自汗（p=0.13）因素与血红蛋白水平之间可能相关。3.3疲乏各维度多次随访的均分波动在4.03～5.12之间,标准差的最小值为1.43,均分的差异波动不大,但个体之间的差异较大。疲乏各维度评分均随着随访逐渐降低,各维度内缓解的差异均从第二次化疗周期开始有统计学意义。同一随访点的不同维度之间有一定的相关性,以所有Piper评分的数据来看,认知维度的评分为4.24±1.71,低于行为维度（4.70±1.62）、情感维度（4.72±1.78）、感觉维度（4.62±1.70）、Piper 总评分（4.56±1.53）的分值（均p＜0.05）。3.4化疗组两个周期后疲乏缓解的均值波动在0.76～1.07,非化疗组疲乏缓解的均值波动在0.6分左右,以Piper疲乏总评分为例,其缓解分数分别为0.58±1.52 vs 0.92±1.49分,这种差异在行为、情感、感觉、认知维度也分别得到体现。化疗七天后,两次化疗周期的Piper疲乏总评分的缓解分别为0.17±0.99 vs 0.29±0.85分和0.18±0.90 vs 0.31±0.58分。本研究反映了化疗总体对晚期患者疲乏有一定的缓解,短期内未显著加重疲乏,遗憾的是均p＞0.05。3.5多元线性回归分析显示仅血红蛋白水平被证明与疲乏行为（p=0.00）、情感（p=0.02）、总均分（p=0.01）之间呈负相关,但相关系数均不大,分别为-0.02、-0.01、-0.01。其它因素年龄、BMI、白细胞、CEA、Ca199未被证实与疲乏不同维度相关。3.6 ESAS量表中除瘙痒外的症状与疲乏各维度、总均分之间的Spearman相关系数均与零之间有差异（p＜0.05）,抑郁、焦虑、困倦、食欲、睡眠、幸福感与疲乏各维度之间的相关性较大,与Piper总均分的相关系数在0.53～0.68之间。除恶心、瘙痒外,各症状与血红蛋白水平之间的相关系数波动在0.18～0.31之间（p＜0.05）,恶心与血红蛋白之间的相关系数为0.11（p=0.11）。3.7疲乏轻重两组的甲状腺功能指标表现不同,疲乏稍重组FT3、TT3、TSH值偏低（p＞0.05）,疲乏稍重组FT4、TT4值表现偏高（p＞0.05）。HPA轴中醛固酮表现为疲乏重组的水平更低（p=0.20）,分别为164.18±88.10 vs 140.23±31.09,皮质醇两组无明显差异（p=0.90）。本研究仅细胞因子IL-8在疲乏轻重组中的差异有显著性,分别为2779.13±4495.66 vs 826.08±1646.94（p=0.04）,IFN-γ、IL-22、TNF α、TNFβ是其它可能预测疲乏严重程度的微观指标,疲乏重组表现出更低的趋势（均p＞0.05）。结论:结直肠癌气血两虚型CRF的证候诊断症状与疲乏并非绝对的一致性;疲乏受化疗、血红蛋白等多因素的影响,与肿瘤多个常见症状关联;同一个体各维度疲乏之间有较强的一致性,不同个体之间表现出较大的异质性,内在机制复杂。第四部分:基于机器学习对气血两虚型结直肠癌CRF患者聚类与富集特征的探索目的:基于机器学习的方法,初步探索对气血两虚型结直肠癌CRF人群的客观聚集分类,挖掘其分类的可能富集特征与界点,为后续富集研究打下基础。方法:首先采用聚类分析的方法,依据疲乏总评分、证候诊断症状分布、血常规中HGB、RBC、WBC、NEUT、PLT的主客观资料探索对气血两虚型结直肠癌CRF患者初步的聚类,总结不同人群可能的特征,采用决策树模型进一步验证与探索人群可能的富集特征及界点。结果:初步聚类可分为三类人群,第1类人群以气虚证表现为主,为有自汗、无头晕症状,第2类人群以血虚证表现为主,为有头晕、无自汗,第3类人群气血两虚证（轻症）,第2类人群有显著的疲乏程度重,RBC、HGB、NEUT、PLT偏低的特点,其它人群也可能存在一定的特点。决策树可将三类人群分为9种情形,模型准确率较高,但特征显示尚不鲜明,模型有过度拟合的可能。结论:本样本人群可初步聚为三类,分别表现为气虚证、血虚证、气血两虚证（轻）的特点,气血两虚的证候诊断症状对人群的分布有较大的决定性,第2类人群具有疲乏程度重,血常规指标值低等初步特点。总结:1.结直肠癌CRF的患病率较高,当前研究虽然验明了中医药的疗效,但其证据质量亟待提高、精准定位仍需明确;其中医病机以虚证为主,气血不足或脾肾两虚是其病机的核心,受贫血影响较大。2.气血两虚型结直肠癌CRF的证候诊断症状与疲乏并非绝对的一致,疲乏受化疗、血红蛋白等因素的影响,与多个常见症状关联,具有不同个体之间的异质性与同个体不同维度之间的一致性,且机制复杂等特点。3.基于机器学习对气血两虚型结直肠癌CRF进行人群富集分类存在可能,但尚需更完善的研究设计收集更全面的信息方能实现其更好地分类与富集。4.中医药干预CRF是极其复杂的体系,精准医学时代注重对人群的分类,强化对特定研究对象信息富集研究的重视可能最终为其取得疗效的突破和精准施治助力。