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【背景】GDDR（Gastric Drastic Down-Related gene）是我们课题组率先发现并登陆GenBank的基因，编码推导其翻译蛋白为18.31kDa的分泌蛋白。我们前期研究发现GDDR特异性表达于胃肠道粘膜上皮，高丰度表达于胃粘膜，表达位置为胃粘膜表层上皮小凹细胞。胃粘膜层中合成并分泌大量保护胃粘膜的蛋白，含量最丰富的是糖蛋白分子Mucin，其次是三叶草因子家族TFF（trefoil factor family）。三叶草因子家族中的TFF1、TFF2在胃粘膜的良恶性疾病中发挥了多种功能。TFF是重要的胃粘膜保护和修复分子，可通过调节胃粘膜细胞的增殖、分化和凋亡，促进细胞-细胞粘附以及细胞-基质粘附，促进细胞迁移，调节粘蛋白和胃酸的分泌，促进胃粘膜损伤后新生血管形成等多种途径发挥胃粘膜保护功能。TFF在胃癌中既可通过抑制肿瘤增殖发挥其抑癌作用，又能促进肿瘤侵袭发挥促癌作用。研究表明，GDDR可与TFF1、TFF2特异性结合并共同特异表达于正常胃粘膜上皮，我们前期实验还发现GDDR能上调TFF1的表达。因此我们认为GDDR也在胃粘膜的良恶性疾病中具有重要的功能，作用机制可能与TFF分子密切相关。本课题围绕GDDR在胃癌和胃粘膜保护中的作用进行了初步探讨。【目的】分析GDDR与胃癌诊断及预后的相关性；研究GDDR与TFF1的结合在胃癌中的作用；建立GDDR遗传修饰小鼠模型；探讨GDDR的胃粘膜保护作用；制备GDDR单克隆抗体。【方法】利用免疫组化Real-time PCR分析GDDR在正常胃粘膜、胃癌和细胞系中的表达水平，结合胃癌患者的临床病理和随访资料分析GDDR与胃癌预后的相关性；通过GDDR位点突变使其蛋白不能与TFF1结合后分析对细胞表型的影响；建立GDDR转基因小鼠并购买GDDR基因敲除小鼠，并利用小鼠胃粘膜损伤模型分析GDDR的胃粘膜保护作用；应用杂交瘤技术制备GDDR单克隆抗体。【结果】GDDR在所有癌旁正常组织及组织芯片的正常胃粘膜中都阳性表达，在胃癌中的阳性率明显降低，细胞系实验也说明GDDR在胃癌细胞系的表达较胃粘膜细胞系明显降低，且GDDR的低表达与肿瘤的低分化及生存率明显相关；成功构建了GDDR位点突变载体及建立了稳定转染pcDNA3.1（+）-GDDRmut的人胃癌SGC-7901细胞系。Real-time PCR结果表明，GDDR及GDDRmut都能促进TFF1的表达，GDDR突变后也可能具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，但与未突变时相比，抑制效应较弱；未发现GDDRmut的促细胞凋亡及调控VEGF表达的现象；成功构建Capn8-GDDR-IRES-EGFP转基因小鼠；利用GDDR基因敲除、转基因和野生型小鼠进行急性胃粘膜损伤实验发现，GDDR的功能缺失与胃粘膜损伤的严重程度有关，可能是一种新的胃粘膜保护分子；成功制备了GDDR单克隆抗体。【结论】本研究说明GDDR可能是胃癌中一种新的候选抑癌基因，在肿瘤基因诊断和治疗中具有应用前景；GDDR也可能是一种新的胃粘膜保护因子；GDDR在胃癌和胃粘膜中的作用机制至少部分与TFF1之间的相互结合有关。