研究目的:结核性脑膜炎(TBM)是由结核分支杆菌(MTB)引起的中枢神经系统非化脓性炎症,其病理变化主要发生在蛛网膜、软脑膜进而累及脑血管、脑实质。中枢神经系统结核病为最严重的结核病(TB),约占所有活动性结核病的1%。结核性脑膜炎的预后主要在于早期诊断及尽早治疗,而早期、适量、合理、有效的治疗能够快速减轻患者的症状、改善预后、减少后遗症。近年来,TBM流行病学特点及临床表现都发生了一些变化,通过分析和研究TBM的流行病学特征、临床表现特点,可为临床早期诊断及制定合理的治疗方案提供指导依据。本研究通过对山东省2007-2016年期间1873例TBM患者应用回顾性分析方法,分析TBM患者的年龄、性别、职业、地区及发病时间分布,总结患者发病的流行病学特征,临床表现,辅助检查结果,治疗与转归。研究方法:1.资料来源病例资料来源于"国家传染病疫情网络直报系统"的2007-2016年山东省结核性脑膜炎监测资料。人口资料来源于"国家疾病监测信息报告管理系统基本信息系统"的2007-2016年山东省人口数据资料。2.方法通过国家传染病疫情网络直报系统,收集整理2007-2016年山东省17个市结核性脑膜炎疫情监测资料,分析山东省人群结核性脑膜炎发病率,发病人群的"三间"分布,总结山东省人群结核性脑膜炎流行趋势和特点、临床表现、实验室及影像学检查结果、治疗和转归。3.诊断标准一、具备以下一项或多项脑膜炎的症状和体征:头痛、易激惹、呕吐、发热、颈强直、抽搐、局灶性神经功能缺损、意识障碍或倦怠。二、患者应符合A或B的标准:A符合临床标准,同时具备以下一项或多项:脑脊液中找到抗酸杆菌;脑脊液结核菌培养阳性;脑脊液结核菌核酸检测阳性;B脑或脊髓中发现抗酸杆菌或结核性病理改变,同时又有临床征象和相应的脑脊液改变或尸检脑膜改变。4.检查方法患者入院后均行腰椎穿刺术,将部分脑脊液标本立即送检,行脑脊液腺苷脱氨酶(ADA)、白细胞介素-23(IL-23)、乳酸、蛋白、葡萄糖、氯化物等指标检测;在治疗一年后再次行腰椎穿刺术,行脑脊液ADA、IL-23、乳酸、蛋白、葡糖糖、氯化物等指标检测。ADA、乳酸采用酶法,仪器为日立生化分析仪,试剂由德赛诊断系统(上海)有限公司提供;IL-23实验采用ELISA法,试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司。5.实验室检测指标正常值范围乳酸1.0-2.8mmol/L;葡糖糖2.5-4.4mmol/L;ADA 3.5-5.5U/L;IL-23 9.4-11.2pg/ml;蛋白 0.20-0.45g/L;氯化物 120-130mmol/L。6.治疗方法所有病人均采用一线抗结核药物四联疗法:异烟肼(INH),利福平,吡嗪酰胺,链霉素(SM)合并治疗,疗程1～1.5年。INH:10～20mg/(kg·d),一次顿服,最大量不超过每天400mg,疗程1～1.5年。异烟肼口服或静脉滴注的同时,为防止出现多发性周围神经病等毒副作用给予维生素B6。利福平:10～15mg/(kg-d),最大量不超过每天450mg,疗程6～9个月,必要时1年。SM:20～30mg/(kg·d),每天肌注1次,最大量不超过每天750mg。1～2个月后根据病情改为隔天1次,链霉素可导致听力及前庭功能损害,一般连续肌内注射不超过2个月,总疗程一年左右。吡嗪酰胺:20～30mg/(kg·d)口服,每天最大量不超过1.5g,疗程3～6个月。442例结核性脑膜炎并脑积水患者予以鞘内注射抗结核药物:剂量:INH20～50mg/次,2～4周为1疗程,一般应用1～3疗程。其中,33例重度梗阻性脑积水患者行额角脑室外引流术,12例重度交通性脑积水患者在控制结核症状后行脑室腹腔分流术。7.临床疗效评价治疗后进行随访,记录病人的临床症状缓解时间,应用PCR法测脑脊液的ADA、IL-23及TB-DNA;应用抗酸染色法测抗酸杆菌;并测脑脊液蛋白、葡糖糖及氯化物含量,并检测脑脊液压力,来评估治疗效果。病人临床疗效评价标准如下:显效:临床症状消失,脑脊液ADA、IL-23、葡糖糖、蛋白、氯化物以及TB-DNA和抗酸杆菌结果正常。有效:临床症状缓解,脑脊液ADA、IL-23、葡糖糖、蛋白、氯化物以及TB-DNA和抗酸杆菌结果较之前好转。无效:临床症状无明显好转或加重,脑脊液ADA、IL-23、葡糖糖、蛋白、氯化物以及TB-DNA和抗酸杆菌结果无明显变化。8.统计分析数据录入Excel2003统计软件,应用SPSS17.0统计分析软件进行统计分析双侧检验,三组间测定值的比较进行方差分析,两组间差异比较采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。研究结果:1.各年发病率山东省2007年至2016年共报告1873例TBM患者,年平均报告发病率为0.23/10万,发病率范围在0.06/10万-0.41/10万。结核性脑膜炎发病率最高的是2007年0.41/10万(306例),最低的是2016年0.06/10万(58例),报告发病率呈现下降趋势。2.地区分布2007-2016年,山东省17市均有TBM发生。菏泽市报告病例数最多,为232例,占总病例数的12.39%(232/1873);其次是临沂、济宁和聊城市,分别占 11.16%(209/1873)、9.29%(174/1873)和 8.65%(162/1873)。从报告发病率来看,菏泽市报告发病率最高为0.97/10万,其次是聊城、临沂和济宁市,分别为0.86/10万、0.71/10万和0.49/10万。2007-2016年,疫情下降明显的有烟台、威海和日照市,报告发病率分别由2007年的0.21/10万、0.18/10万、0.20/10 万下降到 2016 年的 0.10/10 万、0.09/10 万、0.09/10 万。3.年龄分布1873例TBM病例中,各年龄组均有发病,发病年龄集中于30-60岁,占全部病例数的73.41%(1375/1873)。4.性别分布1873例TBM病例中,男性1569例,占83.77%,女性304例,占16.23%。男女性别比为5.16:1.00。5.城乡及职业分布病例职业以农民为主,占全部病例数的79.07%(1481/1873)。其余依次为家务待业、学生、餐饮服务、离退人员、散居儿童、工人、医务人员。6.时间和季节分布山东省TBM全年均有病例发生,发病时间集中在第11月-第二年4月份,占发病数的66.04%(1237/1873)。呈现明显的季节性周期,秋冬季发病较多,春夏季发病较少。7临床表现1873例TBM患者中,结核性脑膜炎1431例,占全部病例数的76.40%(1431/1873);结核性脑膜炎并脑积水442例,占全部病例数的23.60%(442/1873)。临床表现以头痛、低热居多,分别有1809例和1799例,分别占总病例数的96.58%和96.05%;其次为全身无力和项强,分别有1303例和1211例,分别占总病例数的69.57%和64.66%。8.实验室及影像学检验结果1873例TBM患者中,脑脊液压力升高1764例,占全部发病数的94.18%(1764/1873);CSF白细胞数升高1428例,占全部发病数的76.24%(1428/1873);CSF白细胞由数十个至数百个、多呈混合型,以单核细胞占优势者约占85%;CSF蛋白含量升高937例,占全部发病数的50.03%(937/1873);CSF氯化物降低1252例,占全部发病数的66.84%(1252/1873);CSF葡萄糖降低1368例,占全部发病数的73.04%(1368/1873);CSF ADA升高1328例,占全部发病数的70.90%(1328/1873);CSF IL-23升高1402例,占全部发病数的74.85%(1402/1873);CSF细菌涂片及细菌培养检出率较低、皮肤结核菌素试验阳性率低。X线摄胸片检查发现肺结核病灶1185例,占全部发病数的63.27%(1185/1873);脑CT和MR发现脑内异常793例,占全部发病数的 42.34%(793/1873)。9.转归1873例TBM患者有1445例恢复良好,占全部病例数的77.15%;428例恢复不良,占全部病例数的22.85%,其中47例死亡,占全部病例数的2.51%。脑膜炎组、脑积水组和对照组的显效、有效和无效率分别为36.13%、51.43%和12.44%;13.35%、30.09%和 56.56%;23.80%、62.20%和 14.00%。三组差异有统计学意义(Kruskal-Wallis x2=11.541,p<0.001)。治疗前三组患者脑脊液的ADA、IL-23、蛋白、乳酸、葡糖糖和氯化物实验室指标差异有统计学意义(F分别=27.98、53.46、15.53、18.47、11.74 和 26.09,p 均<0.001 或 0.01)。脑膜炎组患者治疗前后脑脊液的ADA、IL-23、蛋白、乳酸、葡糖糖和氯化物实验室指标差异均有统计学意义(t分别=-32.04、-64.45、-78.75、-32.91、42.73、52.64);脑积水组患者治疗前后脑脊液的ADA、IL-23、蛋白、乳酸、葡糖糖和氯化物实验室指标差异均有统计学意义(t分别=-26.93、-76.94、-38.87、-21.95、27.65、46.03,p均<0.001);治疗前脑膜炎组与脑积水组患者脑脊液的ADA、IL-23、蛋白、乳酸、葡糖糖和氯化物实验室指标比较,差异均有统计学意义(t分别=-8.80、-41.24、-11.26、-22.58、11.20、20.38);治疗后脑膜炎组与脑积水组患者脑脊液的ADA、IL-23、蛋白、乳酸、葡糖糖和氯化物实验室指标比较,差异均有统计学意义(t分别=-11.80、-27.04、-11.92、-8.98、44.04、8.55,p均<0.001)。研究结论:1.山东省2007-2016年间TBM发病率总体呈下降趋势,年发病率逐年降低,非沿海的,经济欠发达地区的男性、壮年、农民是TBM发病的主要人群,秋冬季是TBM发病的高峰。2.山东省近年的TBM患者的临床表现以轻、中型患者居多,预后较好;重型患者主要是结核性脑膜炎合并脑积水的患者,预后较差。早期诊断治疗是改善患者预后的关键因素。3.TBM患者脑脊液中ADA、IL-23、蛋白、乳酸、葡糖糖和氯化物等指标均出现异常改变,并且经抗结核治疗后能够明显好转。