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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)最主要的病理特征是β-淀粉样蛋白((β-amyloid protein,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)。研究表明,在 AD 脑内钙离子(calcium,Ca2+)可促进tau蛋白磷酸化,并且在AD患者的脑内普遍伴随着环氧合酶(cyclooxygenase-2,COX-2)的表达升高。然而,在AD发病过程中Ca2+通过COX-2信号通路调控tau蛋白磷酸化的机制研究目前未见相关报道。因此,本研究旨在探讨Ca2+能否通过激活COX-2炎症通路促进tau蛋白磷酸化。首先,以鼠源神经瘤母细胞N2a作为体外实验模型,分析Ca2+对蛋白激酶以及对COX-2炎症通路的激活作用。结果表明,Ca2+通过激活ERKI/2、GSK3α/β以及CDK5等蛋白激酶加剧tau蛋白磷酸化,并上调COX-2炎症基因的表达水平。进而以C57BL/6小鼠为体内模型,通过脑室注射CaCl2和COX-2抑制剂罗非昔布(rofecoxib),研究Ca2+对COX-2和tau蛋白过度磷酸化的影响。为进一步检测COX-2与tau蛋白过度磷酸化之间的关系,给于COX-2转基因小鼠鼻饲或脑室注射COX-2特异性抑制剂罗非昔布处理,发现罗非昔布可明显抑制COX-2转基因小鼠脑内tau蛋白过度磷酸化。有研究报道COX-2的下游代谢产物前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)有促进AD发生发展的作用,为了进一步考察PGE2究竟是通过与何受体结合从而促进tau蛋白过度磷酸化,我们包装了沉默PGE2受体EP1、EP2、EP3和EP4的慢病毒,分别感染N2a细胞和C57BL/6小鼠,发现在体外和体内沉默EPI和EP2基因可有效抑制tau蛋白过度磷酸化。综上所述,本研究首次证实Ca2+可通过上调蛋白激酶活性,激活COX-2炎症通路,促进tau蛋白过度磷酸化。