慢性肾脏疾病(包括各类慢性肾炎、糖尿病肾病及高血压性肾损害等)是我国最为常见的慢性难治性疾病之一。近年来国外研究发现，在众多的与肾脏纤维化病变相关的调控因子中，转化生长因子-β(TGF-β)和血管紧张素Ⅱ(AⅡ)是最为关键的两类因子。基于上述认识，目前国外己开发出两类治疗药物，包括：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ATl型)(ATlRA)。至今国内尚未成功开发出通过其他途径干预TGF-β的治疗药物。世界各国均在进行有关方面的新药开发研究，包括作用于A Ⅱ的新型药物和可能通过不同途径干预TGF-β的药物。 XLF-Ⅲ-43是中国医学科学院药物研究所研究发现、在体外以TGF-Ⅲβl为靶点、经体内初、复筛发现具有明确。肾功能不全治疗作用且毒性低、作用机理新的新结构化合物。XLF-Ⅲ-43为首创药物，尚无合理、有效的质量控制标准。本文根据其工艺路线及化学结构特征，进行了部分质量研究，为制定质量标准奠定基础。 目的：研究XLF-Ⅲ-43与质量有关的理化性质，建立分析方法，为其质量标准制定奠定基础。 方法： (1)物理常数：①溶解度：按照中国药典2005年版二部凡例的规定，对试制XLF-Ⅲ-43进行试验。②熔点：按照中国药典2005年版二部附录Ⅵ C熔点测定法进行测定。 (2)鉴别：①化学法：取XLF-Ⅲ-43，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解，观察发生的现象。②紫外法：取本品适量，加无水乙醇溶解制成每1ml中约含10μg的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA)测定。③红外分光光度法：取XLF-Ⅲ-43供试品适量，溴化钾压片，测其红外吸收光谱并与对照品的红外图谱相比较。④色谱法：取样品及对照品适量，按照含量测定项下方法，分别进样，记录色谱图。 (3)检查：①一般杂质检查：参照中国药典.2005版附录，对XLF-Ⅲ-43的水分、干燥失重、炽灼残渣、重金属等进行检查。②有关物质检查：采用高效液相色谱法检查有关物质，并进行了方法学考察。 (4)含量测定：采用高效液相色谱法测定XLF-Ⅲ-43的含量，并进行了方法学考察。 结果： (1)物理常数：①溶解度：XLF-Ⅲ-43在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中微溶；在甲醇、丙酮、氯仿或水中几乎不溶或不溶。②熔点：XLF-Ⅲ-43在320℃左右熔融同时分解，同时颜色变黑。 (2)鉴别：①化学法：XLF-Ⅲ-43与0.1mol/L氢氧化钠溶液反应，溶液呈红色。②紫外法：XLF-Ⅲ-43在329nm和282nm有两个吸收峰，与对照品紫外图谱一致。③红外分光光度法：XLF-Ⅲ-43供试品的红外吸收光谱图与对照品红外光谱图一致。④色谱法：XLF-Ⅲ-43供试品所显示主峰的保留时间与对照品一致。 (3)检查：①一般杂质检查：水分结果均在4.1～4.5％范围，干燥失重减失重量均不超过3.0％，炽灼残渣均小于0.2％，重金属的量均小于20ppm。②有关物质检查：建立了高效液相色谱法，色谱条件为：C<,8>柱，流动相为水-乙腈-四氢呋喃(50：50：1)(内含0.1％磷酸)，检测波长为330nm，流速为1.0ml/min，柱温30℃。并进行了方法学验证，证明该方法专属性强、灵敏度高。最低检测限为0.1ng，根据实际样品的检测结果，确定杂质检测限量为O.005％。 (4)含量测定：采用高效液相色谱法测定了XLF-Ⅲ-43的含量，并进行了方法学考察。XLF-Ⅲ-43在0.02-1.0mg/ml浓度范围内拟合成线性关系：Y=35850564.7078 X+242898.9405，相关系数r为0.9996。精密度和重复性良好，回收率较高。样品的含量均不少于98.5％。 结论：本文建立了XLF-Ⅲ-43鉴别、检查及含量测定的方法，为控制产品质量提供了可靠的依据。 XLF-Ⅲ-43是在体外以TGF-βl为靶点、经体内初、复筛发现具有明确肾功能不全治疗作用且毒性低、作用机理新的新结构化合物，有望成为新型的治疗肾功能不全的I类新药。本课题进行了大鼠体内的药代动力学研究，为其临床研究打下了基础。 目的：建立生物样品中测定XLF-Ⅲ-43的分析方法，测定XLF-Ⅲ-43在大鼠体内的血药浓度，阐明其药代动力学过程。 方法： (1)根据XLF-Ⅲ-43的理化性质，建立生物样品的处理方法和测定方法，并进行了方法学研究。 (2)XLF-Ⅲ*43在大鼠体内的药代动力学：将SD大鼠随机分为2组，每组5只动物。选择大鼠药代动力学研究口服的低、高2个剂量给药，SD大鼠于口服后5min、10min、20min、40min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、15h、18h、20h、24h自眼眶静脉丛取血，血样经肝素抗凝，离心分离血浆，按血浆样品处理方法处理，用建立的分离方法检测。 结果： (1)建立了生物样品的处理方法，即：取血浆样品0.1ml，加入0.1 ml无水乙醇和0.1 ml DMF后，漩涡混旋2min，离心20rain(10000转/分)。XLF-Ⅲ-43的测定方法，即在下述色谱条件下：色谱柱：(1)Waters Symmetry<'?>(3.9x150mm，5gm)或(2)Agela Technologies inc.(AGT)Venusil MP-C<,18>(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.1％磷酸溶液(V:V=52:48)；波长：330nm；柱温：30℃，流速：1.0ml/min。取上清液50“l进样测定。血药浓度最低检测限为5ng/ml，血浆血药浓度在20～2000ng/ml范围内呈良好的线性关系。 (2)XLF-Ⅲ-43的药代动力学研究：大鼠单次口服给药XLF-Ⅲ-43后，吸收较快。达峰时间为2小时，达峰浓度低剂量和高剂量分别为 1011.39ng/ml、1908.12ng/ml。半衰期为3～4小时。经DAS药代动力学计算软件程序模拟，确定XLF-Ⅲ-43在大鼠体内的药动学模型为一房室模型。 结论：本试验建立了生物样品中的处理方法和含量测定方法，经方法学验证满足临床前新药药代动力学研究的技术要求。本试验所获得的药代动力学数据为XLF-Ⅲ-43的临床试验提供了重要数据。