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研究背景与目的运动神经元病(motor neuron disease,MND)是一组主要累及上二、下运动神经元(Upper motor neuron,UMN;Lower motor neuron,LMN)的进行性神经系统变性病,大部分患者的生存期仅为3-5年。由于不同患者UMN及LMN受累程度不同,MND的临床表现具有较强的异质性,根据不同分类标准可分为多种亚型。常见的亚型有:经典的肢体起病的肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、由进行性延髓麻痹(Progressive bulbar palsy,PBP)发展而来的延髓起病的ALS:相对少见的表型包括局限性亚型:连枷臂综合征(Flail arm syndrome,FAS)、连枷腿综合征(Flail leg syndrome,FLS)、孤立球部 ALS(Isolated bulbar ALS,IBALS);和仅累及UMN或LMN的亚型:原发性侧索硬化(Primary lateral sclerosis,PLS)、进行性肌萎缩(Progressive muscular atrophy,PMA)等。尽管MND最常见的亚型ALS的自然史、病理生理及临床特征研究较多,但其少见亚型如FAS、FLS、IBALS等因其发病率较低而临床表现独特,多来自于个案或小规模报道,且不同亚型的临床特征、进展速度及预后特点在不同报道中不尽相同。同时,由于ALS/MND缺乏特效药物及病情不可逆性进展,多数患者难以规律复诊和配合随访,如何在初诊时利用有限的临床信息作出预后的评估是临床医生面临的挑战。本研究通过随访观察本院就诊的MND患者的临床演变过程及预后特点,探究本地区MND患者的生存情况、影响预后的因素及少见亚型与常见亚型间的临床和预后特点的差异。研究方法自2017-1至2019-6收集来自山东大学齐鲁医院神经内科门诊的ALS/MND患者。根据修订的El Escorial诊断标准[1]对患者进行诊断和分级,仅具有UMN或LMN体征的患者也纳入本研究并归类为“可疑ALS”等级。在意大利ALS中心分型标准的基础上[2],结合Jawdat等对局限性亚型分类标准[3],将患者分为目前被广泛接受的6种亚型:肢体起病ALS、延髓起病ALS、FAS、FLS、PMA和PLS,其中延髓起病ALS又进一步分为PBP和IBALS。通过CRF采集患者的基线数据、临床表现、ALSFRS-R 评分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised,ALSFRS-R)、电生理特点及治疗情况等,对各脊髓节段LMN体征进行评分量化[4]。所有患者均接受电生理检查,定义分裂比CMAP揭短展肌/CMAP小指展肌<0.6为分裂手[5];肱三头肌肌力>肱二头肌为分裂肘[6]。每6个月对患者进行电话随访,评估进展情况及ALSFRS-R评分。定义“终点事件”为ALS导致的死亡或呼吸受累至需要启动无创通气(non-invasive ventilation,NIV),最终的随访截止日期为2019-12。利用Kaplan-Meier和Cox回归分析进行生存分析。研究结果1.153例ALS/MND患者包含肢体起病ALS 90例(58.8%)、延髓起病ALS 28例(18.3%,其中 PBP 22 例、IBALS 6 例)、FAS 19 例(12.4%)、PMA 12 例(7.8%),FLS 3例(1.9%)和PLS 1例(0.6%)。总体起病年龄在25至82岁(平均56.20岁),平均诊断延迟为14.01个月(中位数12个月),男女比例1.38:1。2.截止到随访结束日期,有96人存活(62.7%),37人死亡(24.1%),19人失访(13.0%),75人发生终点事件(死亡或NIV,以先发生为准)。平均生存时间51.22月(中位数57月),起病至终点事件时间为38.58月(中位数30月),各亚型分别为34.78月(肢体起病ALS)、53.61月(FAS)、59.20月(PMA)和22.20月(延髓起病ALS)。延髓起病、诊断延迟短、ALSFRS-R评分低是提示预后不良的因素。3.肢体起病ALS中53.3%和40.5%患者具有分裂手和分裂肘现象,不同侧别的右利手(右侧28/31,左侧17/17)无差异(p=0.540),即起病侧别与利手性无关。诊断延迟小于1年(p=0.014)、年龄大于65岁(p=0.023)及LMN负荷高(p=0.030)是肢体起病ALS不良预后的危险因素。4.FAS具有男性优势(M:F=5.3:1),症状局限于首个脊髓节段时间(29月)显著长于肢体起病ALS(11.5月)、延髓起病ALS(6月)和PMA(12月)p<0.05)。15.7%远端起病,最弱肌肌力MRC分级显著低于UL-ALS(FAS 2级,UL-ALS 3级,p<0.001)。89.4%FAS肌电图显示3个节段以上失神经,63.2%至少存在1个UMN体征但不如UL-ALS广泛,分裂现象与UL-ALS无显著差异。肢体起病ALS中某些患者也呈现连枷臂样表现(FAS型ALS),但进展迅速(起病至死亡/NIV时间FAS型ALS 20.00月,UL-ALS 40.96月),故症状局限于上肢大于1年是FAS诊断的必要条件。5.延髓起病ALS患者平均年龄60.71岁,男:女=0.75:1,其中PBP和IBALS各占78.5%和21.5%。IBALS起病至死亡/NIV时间长于PBP(IBALS 33.16月,PBP 20.75月,p=0.015),与其症状局限于球部时间较长一致(IBALS 24.5月,PBP 6 月,p<0.001)。IBALS 较少累及肢体(IBALS 77.27%,PBP 14.20%,p=0.013)且均为混合性球麻痹,31.8%PBP患者仅有球部LMN体征。结论1.ALS/MND异质性较强,不同亚型间临床特点及预后差异较大。其中延髓起病ALS预后最差,肢体起病ALS其次,FAS和PMA进展缓慢。延髓起病、诊断延迟短、ALSFRS-R评分低是提示预后不良的因素。2.肢体起病ALS最为常见,起病侧别与利手性无关。诊断延迟小于1年、年龄大于65岁及LMN评分较高是其不良预后的危险因素。3.FAS为局限于上肢的亚型,进展缓慢。与UL-ALS相比,其受累肌肉无力更显著,分裂现象无差别。为了与FAS型ALS区分,症状局限于上肢大于12月是FAS诊断的必要条件。4.IBALS为局限于球部的亚型,预后较PBP好,症状局限于球部时间较长并较少累及肢体。