【摘 要】
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细胞程序性死亡受体1（Programmed cell death 1,PD-1）抗体免疫疗法尽管在肿瘤治疗方面取得不俗进展,但肿瘤组织T淋巴细胞浸润不足、肿瘤免疫抑制性微环境及肿瘤组织复杂生理屏障导致的PD-1抗体蓄积和深部穿透不佳等因素,导致该疗法在实体瘤中响应率不高。如何解决上述问题以增强PD-1抗体疗效仍面临诸多挑战。M2型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macropha
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细胞程序性死亡受体1（Programmed cell death 1,PD-1）抗体免疫疗法尽管在肿瘤治疗方面取得不俗进展,但肿瘤组织T淋巴细胞浸润不足、肿瘤免疫抑制性微环境及肿瘤组织复杂生理屏障导致的PD-1抗体蓄积和深部穿透不佳等因素,导致该疗法在实体瘤中响应率不高。如何解决上述问题以增强PD-1抗体疗效仍面临诸多挑战。M2型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages,TAMs）在促进肿瘤细胞生长、转移及免疫逃逸等方面发挥重要作用。逆极化M2型TAMs是改善肿瘤免疫抑制性微环境、增强抗肿瘤免疫反应的有效手段,将有利提高PD-1抗体疗效。本研究利用巨噬细胞的肿瘤靶向性及M2型TAMs高度表达甘露糖受体的特点,构建甘露糖修饰的载二甲双胍巨噬细胞来源微颗粒（Met@Man-MPs）,探究其增强PD-1抗体抗肿瘤效果和作用机制。本文主要研究内容与结果如下:（1）Met@Man-MPs的制备及逆极化M2型TAMs的研究通过DSPE-PEG-Man膜脂质交换、紫外线诱导、Met孵育,制备得到Met@Man-MPs,其粒径约440 nm,Zeta电位约-11.6 m V,药物包载量为0.69μg Met/μg蛋白,具有较好稳定性。体内外实验结果显示,Met@Man-MPs特异性靶向M2型TAMs,并将其有效逆极化至M1型,增强TAMs对肿瘤细胞的杀伤和吞噬能力,降低肿瘤细胞成瘤率及生长速度。（2）Met@Man-MPs抗肿瘤作用及调控肿瘤免疫微环境的研究体内实验发现Met@Man-MPs有效抑制小鼠H22皮下瘤和4T1原位瘤的生长和转移,延长生存期,且无明显毒副作用。体内免疫微环境检测结果显示,Met@Man-MPs有效逆极化M2型TAMs至M1型,显著增加CD8+T细胞数量与活性,提高促炎细胞因子含量,降低免疫抑制性细胞数量,重塑肿瘤免疫微环境。（3）Met@Man-MPs增加肿瘤组织CD8+T细胞浸润和PD-1抗体肿瘤蓄积及深部穿透的机制研究Met@Man-MPs携带基质金属蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9,MMP9）和MMP14,可降解肿瘤胶原。同时Met@Man-MPs逆极化M2型TAMs后,分泌的TNF-α可有效招募CD8+T细胞。Met@Man-MPs的双重作用,协同增加肿瘤部位CD8+T细胞的深部浸润和活性。此外,Met@Man-MPs降解肿瘤胶原,显著提高PD-1抗体在肿瘤组织的富集及深部穿透。（4）Met@Man-MPs与PD-1抗体协同抗肿瘤作用研究Met@Man-MPs与PD-1抗体联用,在小鼠H22皮下瘤、4T1原位瘤、原发炎症性结肠癌及肝细胞癌病人肿瘤器官切片培养模型上,均表现出更好的抗肿瘤效果。且联合治疗有效逆极化M2型TAMs至M1型,进一步改善肿瘤免疫微环境,引发强有力的CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应,并诱导小鼠产生长期抗肿瘤免疫记忆,抑制肿瘤复发。综上所述,本论文系统研究Met@Man-MPs靶向和逆极化M2型TAMs、改善肿瘤微环境、降解肿瘤胶原、增强肿瘤组织CD8+T细胞浸润以及PD-1抗体富集和深部穿透,揭示Met@Man-MPs增强PD-1抗体疗效的作用机制,为发展以TAMs为靶标的抗肿瘤纳米药物提供新思路,并为改善PD-1抗体治疗效果提供新策略。
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