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相对于单靶点药物,由于肿瘤细胞的异质性与复杂性,基于系统生物学的多靶点药物可能在肿瘤的治疗上具有更好的优势。p53、PDK1、EGFR、HER2以及HDAC这些蛋白在肿瘤细胞的分化、周期调控、凋亡、生存等过程中发挥着重要的作用。许多研究已经证实了p53与PDK1之间以及EGFR/HER2和HDAC之间具有协同的作用机制,因此,设计同时作用于p53/PDK1或EGFR/HER/HDAC的药物可能对提高肿瘤的应答率或克服肿瘤的耐药性有潜在的作用。本论文第一部分是作用于p53/PDK1双靶点的联苯乙烯类化合物的设计、合成及活性研究。以p53/MDM2蛋白蛋白相互作用为靶点,我们设计并合成了5个系列共25个化合物。通过MTT筛选,大部分化合物表现出较好的抗癌活性。通过生物试验,表明目标化合物A3能很好的呈p53依赖的激活细胞内p53和p21的表达水平,延长p53在细胞内的半衰期,竞争性的从p53-HDM2复合物中释放出游离的p53,诱导p53野生型细胞发生G1期阻滞和经由线粒体途径凋亡。后续的实验表明化合物A3还可以以非p53依赖的方式通过抑制PDK1进而阻断AKT通路。化合物A3对肿瘤细胞周期阻滞、凋亡以及良好的体内抑瘤活性可能源于对p53和PDK1的协同作用。本论文第二部分是作用于EGFR/HER2/HDAC多靶点的喹唑啉-异羟肟酸类衍生物的设计、合成及活性研究。通过将Erb B和HDAC抑制剂的关键药效团进行融合,我们得到了2个系列共22个化合物。目标化合物对EGFR,HER2,HDAC1和HDAC6具有极好的抑制活性(化合物G6对EGFR、HDAC1和HDAC6具有最好的抑制活性,IC50值分别为0.12 n M、0.72 n M以及3.2n M),并显著改变了激酶选择性。化合物G2、G6、G16和G18对五种肿瘤细胞具有较为广谱的抑制作用(IC50值介于0.26-16.55μM之间)。目标化合物G6能明显抑制EGFR和HER2在细胞内的磷酸化水平并上调组蛋白H3的表达水平。化合物G6还能以不同的方式对A549细胞和BT-474细胞进行周期阻滞,并且诱导BT-474细胞发生显著的凋亡。这些基于EGFR、HER2和HDAC协同作用机制的多靶点药物可能比其单靶点抗肿瘤药物具备更好的优势。