【摘 要】
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伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts andleukoencephalopathy,CADASIL.)是一种显
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伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts andleukoencephalopathy,CADASIL.)是一种显性遗传的脑血管病,主要临床表现有反复脑卒中发作、血管性痴呆、先兆型偏头痛等神经系统病症,个别患者有抑郁等精神异常及癫痫发作。此病在中年发病,且呈进行性发展,病程一直延续至病人去世,所以寻找致病基因和致病诱因极为重要,致病基因谱的丰富完善可对此病的诊断提供重要依据,对已发现致病诱因的隔离可以有效预防致病基因携带者病症的发作。1996年将CADASIL致病基因确定为位于人类19号染色体上的Notch3基因,随后许多位于N3基因23号外显子上的突变被报道,但是所有引发此病的基因改变仍然有待探明。本研究通过对国内一个5代CADASIL家系家庭成员N3基因33个外显子进行Sanger测序,寻找引发此病的基因突变,丰富致病基因谱。方法:1、查看家系家庭成员病历,统计临床数据;2、运用微卫星标记方法对致病基因进行定位,本研究选用STR为D6S1014;3、提取44位家庭成员与100名对照组成员全基因组DNA,扩增N3基因33个外显子,Sanger测序,检测基因改变;4、对所检测到突变位点进行不同哺乳动物之间的多重序列比较,验证突变位点的保守型,论证突变位点对蛋白质改变的有效性,并论证突变基因和发病年龄以及发病机制的关系。结果:1、临床数据:先证者Ⅱ:5发病年龄47岁,表现为轻微的发音困难,动作反射灵敏;MRI表现为在脑室周围白质T1和T2加权信号异常,智力测评、生化检查均正常;5位致病基因携带者Ⅲ:31, Ⅲ:33, Ⅲ:34,Ⅳ28和Ⅳ30没有任何CADASIL的临床特征;没有突变的Ⅱ:4,却有大片脑区域梗死。2、STR方法将致病基因定位于19号染色体Notch3基因上;3、Notch3突变:发现6位有症状患者在4号外显子上Arg133Cys的错义突变,5位致病基因携带者无症状发作表现,Ⅱ:4病人无此突变,其余成员和对照组正常。4、通过对狼、斑马鱼、果蝇、鼠、恒河猴和人类进行多重序列比对分析,发现狼、斑马鱼、恒河猴和人类在此位上均编码Arg残基,说明133Arg残基位于进化高度保守区域,此位置点突变对Notch3基因影响很大,从而影响N3受体蛋白的表达,分子病理学检查发现N3受体蛋白胞外域沉积在血管平滑肌细胞基层,影响了配体受体的相互作用,引发血管平滑肌退行性病变。结论:虽然此突变在白种人中有过多次报道,但在国内还是比较少见的。并且在所研究家系中,有一部分未暴露于血管风险因素致病基因携带者并无症状发作,提示此病在所研究家系呈不完全外显,突出血管风险因素暴露对诱发此病发作的重要性,尤其是Ⅱ:4病人,虽然没有检测到突变,但是表现了CADASIL的症状,我们推测高血压、糖尿病、吸烟等血管危险因素对于CADASIL的发生发展是很关键的因素。
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