伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebralautosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts andleukoencephalopathy,CADASIL.)是一种显性遗传的脑血管病，主要临床表现有反复脑卒中发作、血管性痴呆、先兆型偏头痛等神经系统病症，个别患者有抑郁等精神异常及癫痫发作。此病在中年发病，且呈进行性发展，病程一直延续至病人去世，所以寻找致病基因和致病诱因极为重要，致病基因谱的丰富完善可对此病的诊断提供重要依据，对已发现致病诱因的隔离可以有效预防致病基因携带者病症的发作。1996年将CADASIL致病基因确定为位于人类19号染色体上的Notch3基因，随后许多位于N3基因23号外显子上的突变被报道，但是所有引发此病的基因改变仍然有待探明。本研究通过对国内一个5代CADASIL家系家庭成员N3基因33个外显子进行Sanger测序，寻找引发此病的基因突变，丰富致病基因谱。方法：1、查看家系家庭成员病历，统计临床数据；2、运用微卫星标记方法对致病基因进行定位，本研究选用STR为D6S1014；3、提取44位家庭成员与100名对照组成员全基因组DNA，扩增N3基因33个外显子，Sanger测序，检测基因改变；4、对所检测到突变位点进行不同哺乳动物之间的多重序列比较，验证突变位点的保守型，论证突变位点对蛋白质改变的有效性,并论证突变基因和发病年龄以及发病机制的关系。结果：1、临床数据：先证者Ⅱ:5发病年龄47岁，表现为轻微的发音困难，动作反射灵敏；MRI表现为在脑室周围白质T1和T2加权信号异常，智力测评、生化检查均正常；5位致病基因携带者Ⅲ:31, Ⅲ:33, Ⅲ:34,Ⅳ28和Ⅳ30没有任何CADASIL的临床特征；没有突变的Ⅱ:4，却有大片脑区域梗死。2、STR方法将致病基因定位于19号染色体Notch3基因上；3、Notch3突变：发现6位有症状患者在4号外显子上Arg133Cys的错义突变，5位致病基因携带者无症状发作表现，Ⅱ:4病人无此突变，其余成员和对照组正常。4、通过对狼、斑马鱼、果蝇、鼠、恒河猴和人类进行多重序列比对分析，发现狼、斑马鱼、恒河猴和人类在此位上均编码Arg残基，说明133Arg残基位于进化高度保守区域，此位置点突变对Notch3基因影响很大，从而影响N3受体蛋白的表达，分子病理学检查发现N3受体蛋白胞外域沉积在血管平滑肌细胞基层，影响了配体受体的相互作用，引发血管平滑肌退行性病变。结论：虽然此突变在白种人中有过多次报道，但在国内还是比较少见的。并且在所研究家系中，有一部分未暴露于血管风险因素致病基因携带者并无症状发作，提示此病在所研究家系呈不完全外显，突出血管风险因素暴露对诱发此病发作的重要性，尤其是Ⅱ:4病人，虽然没有检测到突变，但是表现了CADASIL的症状，我们推测高血压、糖尿病、吸烟等血管危险因素对于CADASIL的发生发展是很关键的因素。