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2型糖尿病已经成为影响人类健康的重大问题,根据国际糖尿病联盟IDF的数据,目前全球2型糖尿病患者已经超过4.15亿人,预计到2040年,患病人数将超过6.42亿,设计具有靶点针对性的抗2型糖尿病药物分子已成为众多科研人员的研究目标。目前,计算机辅助药物设计的方法日渐成熟,其中药物分子的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型能够为药物分子设计与结构改造提供理论基础,特别是在先导化合物的结构改造中,3D-QSAR模型具有十分重要的地位。由于抗糖尿病药物靶点众多,构建具有理论指导意义的抗糖尿病药物的定量构效关系模型具有非常重要的意义,本论文针对抗2型糖尿病的三个不同靶标,采用计算机辅助药物设计中经典的比较分子力场、分子对接、理性分子设计等方法,研究了针对抗2型糖尿病靶标药物分子的三维定量构效关系。第一部分使用比较分子力场(CoMFA)的方法,对于没有晶体复合物结构的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂进行了3D-QSAR研究,其交叉验证系数达到了0.318,经验证模型可靠,3D-QSAR研究显示,立体场对活性的影响较大,模型为SGLT2抑制剂先导化合物位点的结构改造提供了理论支持,为今后SGLT2抑制剂的合成和结构优化提供了参考。第二部分在使用CoMFA方法构建11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)抑制剂的3D-QSAR模型的基础上,针对这一具备晶体复合物结构的靶点进行了分子对接研究,得到了针对该靶点体系最适宜的分子对接方法。经过多次理论验证,CDOCKER是最适宜的方法,分子对接结果显示:172号丙氨酸、216号亮氨酸等残基与抑制剂形成了氢键相互作用,180号缬氨酸、183号酪氨酸与抑制剂形成了静电相互作用。该部分试验结合配体-受体相互作用模式对11β-HSD抑制剂的结构改造提出了新的思路和指导意见。第三部分在前两部分使用方法的基础上,针对葡萄糖激酶(GK)激动剂进行了定向合理设计,使用基于药物化学合成理论的计算机辅助先导化合物设计的方法,对GK激动剂进行了结构的改造,并采用CoMFA构建的3D-QSAR模型预测了新设计药物分子的理论活性,并针对其中具有良好理论生物活性的分子,进行了吸收、分布、代谢、排泄以及其毒性预测(ADMET),其中部分新设计化合物的预测活性高于其先导化合物的活性,并具有良好的ADMET性质,有望成为新型抗2型糖尿病的先导化合物。