研究背景精神分裂症是一种高度异质性的精神疾病。目前研究其神经生物学机制及标志物的一个重要困境在于其疾病分类学仍然反映的是一种临床综合征而非单一的疾病单元。1988年,由Carpenter等人提出缺陷型精神分裂症(Deficit Schizophrenia, DS)的亚型概念,限定该类患者以原发性阴性症状为基本特征,且作为基本特质持续存在。1989年Kirkpatrick等人明确了缺陷型精神分裂症的诊断标准,其后研究发现此类患者相较于非缺陷型精神分裂症(Non-Deficit Schizophrenia, NDS)患者具有家族聚集性、夏季出生率高、男性比例高、临床疗效差、社会功能衰退早等特征,被认为可能是一种高同质性的独立疾病亚型。重要的是,DS诊断在随访研究中具有高度识别率和长期稳定性,适用于横断面和回顾性研究。截止目前,关于DS患者相较于NOS患者和健康对照组(Health Control, HC)神经认知功能损伤的研究结果仍存在争议。比较一致的发现包括：DS/NDS患者相较于HC组存在包括注意功能、执行功能等神经认知功能模块损伤,且DS患者相较于NDS患者在总体神经认知功能、嗅觉、执行功能、社会认知和言语流畅功能方面损伤更为严重。然而,在其他神经认知功能测试中,结果则存在分歧。尽管早期研究提示DS患者相较于NDS患者存在额顶叶特异性神经认知功能损害,近期神经认知心理学研究和meta分析却否定了DS患者神经心理学损伤是基于某一可明确观察到的特定解剖学结构损伤的假设。这些研究结果的不一致性,究其原因,可能是由于多种临床因素及方法学问题造成,包括：患者精神病症状严重程度的波动性、小样本人群以及不同神经心理学评估工具的使用。更为重要的是,到目前为止对于DS/NDS患者神经认知功能损伤与患者的临床信息及症状学维度之间究竟是怎样的关系,很少有研究进行探索。结构和功能磁共振技术已被广泛应用于精神分裂症病因学和治疗机制研究。尽管到目前为止,关于DS的神经影像学结果并不支持DS代表精神分裂症连续症状谱的一个极端假设,但同时也没能明确与缺陷症状相关关的大脑形态学改变,究其原因,主要是由于既往神经影像学研究间采用的影像分析策略多是局限于某一单个脑区或神经环路以及结构态数据分割及分析方法不同、DS患者样本量过小／样本量严重不均衡以及患者精神病症状严重程度的波动性和治疗异质性导致。随着越来越多的研究证据表明,SCH可能是一种广泛的神经环路“失连接综合征”,研究者们提出SCH患者的脑网络结构和功能异常可能参与其发病进程并导致多种临床症状及神经认知功能受损。因此,我们有必要基于全脑网络层面探讨DS患者特有的脑网络连接及改变模式,并进一步探讨其临床症状、神经认知功能损害与神经环路改变的相关性。静息态功能磁共振成像(Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging,R-fMRI)技术由于其无创、高时间／空间分辨率、成像快速、成本相对较低等优点,且可以捕捉不同脑区间信息传递及整合的动态变化,已成为研究脑功能网络的理想工具。既往一系列基于R-fMRI的神经影像研究已经表明SCH患者大脑功能连接及脑区低频振幅(Amplitude of Low-Frequency Fluctuations,ALFF)能量／活性存在异常,并且,通过运用图论的方法及新近的脑连接组学拓扑属性理论,已经发现SCH患者大脑的拓扑组织架构异常,包括小世界属性改变、网络模块化异常和hub区域(节点度中心高度集中的脑区)的重新再分配。值得注意的是,目前只有一篇基于结构态磁共振构建DS患者全脑皮层厚度连接的脑网络分析文章,除此以外,缺陷型SCH神经影像研究仍停滞于脑灰白质结构态或局部脑区功能激活分析层面,至今未见DS患者全脑静息态功能磁共振成像的研究报道。因此,通过运用R-fMRI技术,探讨DS患者全脑功能网络拓扑学组织架构改变及脑区低频振幅能量、功能连接改变情况,不仅为了解DS患者神经病理机制提供新的视角,还可能为后续推进精神分裂症及阴性症状有效临床治疗措施的研究提供新的生物学标记及治疗靶点。在本研究中,我们选取临床高度同质的慢性精神分裂症患者以及年龄、利手、性别等严格匹配的健康对照组,基于缺陷症状评分量表将精神分裂症患者分为缺陷型SCH (DS)和非缺陷型SCH (NDS)患者并严格匹配治疗药物种类、剂景,观测评估时程中患者临床症状的稳定性及波动性,采用R-fMRI技术并结合多维度神经认知功能评估量表：(1)探讨DS患者和NDS患者是否存在不同核心认知缺损模式及两患者组多维度神经认知功能损害与症状维度和其他临床变量的相关性；(2)利用基于图论的脑连接组学分析方法,研究DS患者和NDS患者相较于HC组,全脑功能网络拓扑学组织架构特征性变化的共性和特异性；(3)利用低频振幅及功能连接技术,探讨DS、NDS和HC三组受试者全脑低频振幅(局部“激活”)存在显著差异的脑区,并基于两患者组间异常的低频振幅区域构建全脑功能连接网络,探讨两患者组间功能网络的功能连接异常。此外,结合两患者组的临床信息,进一步研究这些网络拓扑学属性改变及功能连接异常是否与两患者组各自的临床症状、神经心理学测试相关。最终,希望通过以上三部分研究加深我们了解DS患者认知功能损害特征及其潜在的脑功能网络机制,为今后寻找延迟或减轻SCH患者阴性症状及功能衰退的有效方法奠定基础。第-部分缺陷型精神分裂症患者神经认知损害及其与精神症状等临床变量的相关性目的：探讨DS患者是否存在与NDS患者不同的核心认知缺损模式及两患者组的认知损害与临床变量、症状维度之间关联性。方法：入组40名DS,57名NDS男性患者,并匹配52名男性健康对照组,收集一般资料,评定简明精神病症状量表(Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)、阳性症状量表(the Scale for the Assessment of Positive Symptoms, SAPS)和阴性症状量表(the Scale for the Assessment of Negative Symptoms, SANS)、缺陷积分量表和神经认知量表,并进一步将神经认知量表分成持续注意、认知灵活、言语流畅及视空间记忆四个认知模块,以一般线性模型(General Linear Model, GLM)模型分析、z分转化、轮廓分析、Pearson相关分析及层次回归进行统计分析。结果：DS组和NDS组所有神经认知量表评分均显著差于正常对照组,DS组除Stroop色词之外的所有神经认知量表评分均差于NDS组：轮廓分析显示DS和NDS组患者神经认知损害模式存在统计学差异(F(9,83)=2.207;p=0.029),源于两患者组在持续注意及认知灵活性功能的不同；Pearson相关分析及层次回归分析显示：DS组SANS阴性症状得分与年龄及四个认知模块均显著相关,阴性症状通过介导注意功能继而对其他认知模块存在显著影响,其注意功能具有核心认知模块作用；NDS组SANS阴性症状得分也与年龄和四个认知模块显著相关,但认知灵活性在NDS组中具有核心认知模块作用,年龄、病程、阴性症状与教育程度均可通过认知灵活性进一步影响其他认知模块功能,此外,在NDS组中,阴性症状还部分介导注意功能。结论：DS患者神经认知损害较NDS患者严重,其阴性症状是独立于病程、教育程度等临床因素的主要临床症候群。两患者组具有不同的核心认知损害模式,DS患者主要通过阴性症状介导注意功能影响其他认知功能,而NDS组通过多个临床因素影响认知灵活功能,继而影响其他认知模块,这种不同的认知损害模式提示DS可能是精神分裂症的独立亚型。第二部分缺陷型和非缺陷型精神分裂症患者静息态脑拓扑学网络属性异常共性和特异性目的：结合R-fMRI技术和图论分析方法探讨DS患者脑拓扑学网络属性可能的特征性变化,研究DS患者和NDS患者相较于HC组,全脑功能网络拓扑学组织架构异常的共性和特异性,并进一步分析这些拓扑属性的异常与各患者组临床症状及神经认知功能之间的相关性。方法：入组33名DS,41名NDS男性患者,并匹配40名男性健康对照者,收集一般资料、BPRS、SANS、SAPS量表、缺陷积分量表、神经认知量表和R-fMRI数据,采用单因素方差分析比较三组间临床资料和量表评分。采用SPM8及GRETNA软件对R-fMRI数据预处理,以AAL图谱为模板,计算90个脑区间的功能连接构建全脑功能网络,基于图论方法计算全脑功能网络的拓扑学属性。采用GLM模型进行组间比较,年龄、教育、病程、氯丙嗪当量为协变量,校-p<O.05设为有显著性差异。结果：DS组和NDS组教育年限低于HC组(p=0.002),两患者组间无显著差异(p=0.473)；两患者组发病年龄、吸烟、抗精神病用药种类、氯丙嗪当量均无显著差异；DS组BPRS总分、SANS阴性症状总分大于NDS组(p<0.001)。DS, NDS及HC组的脑功能网络均表现出小世界属性。然而,全脑网络指标中,NDS组相较于HC组的局部网络效率降低,提示其脑网络架构相对较轻程度的向随机化网络转变。相比之下,DS组脑网络架构随机化特征更加明显,具体表现为：聚类系数下降、最短特征路径长度下降、局部网络效率降低和仝局网络效率增高。存局部节点(腩区)水平指标上,两患者组相较于HC组节点度中心均增高的区域主要集中在边缘系统(包括左侧额下回眶额部、嗅回和右侧海马),均降低的区域主要集中在右侧枕下刚、壳核及豆状核苍白球。重要的是,DS组相较于NDS组节点度中心特异性增高的区域为左侧颞极及右侧颞下回,降低的区域为右侧额下回三角区。此外,NDS纽右侧壳核及苍白球节点度中心与其阴性症状负相关；DS组右侧颁下回节点度中心与BPRS总分正相关且其下降的最短路径长度与增高的全局效率也与BPRS总分相关。结论：DS和NDS患者脑功能网络拓扑学属性变化共性和特异性并存,为理解不同精分患者亚组的病理生理机制提供了重要线索。第三部分缺陷型和非缺陷型精神分裂症患者低频振幅及功能连接比较研究目的：探讨DS和NDS患者静息态低频振幅特征,进一步分析功能连接的改变,及其与临床症状和神经心理学测试的相关性。方法：受试者信息及影像学资料同第二部分。采用部分低频振幅指标(fractional ALFF, fALFF:相较于ALFF, fALFF是标准化指标)检测三组受试者全脑低频振幅(局部‘馓活”)存在显著差异的脑区,并将两患者组间异常的低频振幅区域作为种子点,运用功能连接分析方法构建两患者组的全脑功能连接网络,采用GLM模型进行组间比较,年龄、教育、病程、氯丙嗪当量为协变量,Monte Carlo simulation多重比较校正后p<O.05设为有显著性差异。结果：两患者组相较于HC组均存在感觉运动区、视觉皮层及额项环路的神经活性(fALFF)减低,而楔前叶、扣带回中部及边缘系统的神经活性增高,此外,NDS患者相较于HC组左侧丘脑、尾状核及海马等皮质下核团的神经活性增高。DS患者左侧脑岛及扩展至额颞叶的相关区域神经活性相较于NDS患者和HC组特异性降低；而相较于DS组和HC组,NDS患者在双侧视觉皮层fALFF下降、双侧脑岛及前扣带回／内侧前额叶等区域fALFF增高。以两患者组特异性改变低频振幅区域作为种子点构建功能网络,发现两患者组存在突显网络(脑岛-视觉皮层及颞枕环路)以及额枕、额颞环路功能连接异常；且DS患者组左侧脑岛与视觉皮层的功能连接值与其BPRS总分及视空间记忆趋势正相关,与认知灵活性正相关；NDS患者组前扣带回与视觉皮层的功能连接值与其视空间记忆正相关。结论：DS和NDS患者在突显网络的低频振幅模式及功能连接模式存在异常,DS,主要表现为左侧脑岛神经活性降低,NDS为双侧脑岛神经活性增高,提示DS可能是精神分裂症的独立亚型。