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第一部分ERK1/2持续磷酸化在左旋多巴诱导异动症发生中的作用
目的:探讨胞外调节激酶(extracellular regulated kinase,ERK1/2)持续性磷酸化在左旋多巴诱导异动症发生机制中的作用。方法:应用6-羟基多巴胺立体定位注射制作偏侧帕金森病大鼠模型,然后腹腔注射左旋巴多巴甲酯和苄丝肼28天诱导LID,进行异常不自主运动评分,应用免疫组织化学和免疫印迹检测用药后ERK1/2磷酸化水平的动态变化。结果:偏侧PD大鼠在应用药物治疗后出现了典型的LID表现:口面部和肢体出现扭转及旋转样不自主运动,随着用药时间的延长LID症状逐渐加重。免疫组织化学及免疫印迹结果显示,在LID组大鼠损伤侧纹状体内,ERK1/2 磷酸化水平在用药后20 min开始升高,1 h到达高峰,2 h下降至20 min时的水平,12 h更低,但仍高于PD组及非LID组。结论:在LID发生过程中存在ERK1/2持续磷酸化,它在LID的发病机制中可能发挥了重要作用。
第二部分 阻断ERK1/2磷酸化对LID大鼠行为及纹状体区△FosB表达的影响
目的:研究LID大鼠损毁侧纹状体区ERK1/2异常磷酸化对△FosB表达的影响。方法:观察ERK1/2磷酸化阻断剂SL327治疗后LID大鼠的行为变化,并用免疫组织化学方法和免疫印迹检测大鼠患侧纹状体区ERK1/2磷酸化和△FosB的变化。结果:与PD大鼠和非LID大鼠相比,LID大鼠损毁侧纹状体区的p-ERK1/2和△FosB蛋白表达明显增加。ERK1/2磷酸化阻断剂SL327预处理后LID大鼠的异常不自主运动明显减少;同时损毁纹状体区p-ERK1/2和△FosB蛋白表达均显著下调。MEK阻断剂SL327使LID大鼠异常不自主运动评分减少;伴随纹状体区p-ERK1/2和△FosB水平下降。结论:ERK1/2磷酸化在LID发生过程起重要作用,阻断ERK1/2磷酸化能阻止大鼠LID的发生,其机制可能与阻断了△FosB产生有关。