【摘 要】
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铂类抗肿瘤药物在临床治疗中取得了巨大的成功,但其难以克服的毒副作用及耐药性很大程度上限制了其应用,因此越来越多的学者开始研究非铂类金属抗肿瘤配合物以克服这些限制而更好地发挥抗肿瘤效果。其中,钌类配合物因具有稳定的氧化态、优异的生物学性能以及结构多样性而被广泛地开发和研究。目前,已有四个钌类抗肿瘤配合物进入临床研究阶段。本论文基于钌（Ⅱ）配合物的两类结构（芳烃钌（Ⅱ）配合物和多吡啶钌（Ⅱ）配合物）,
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铂类抗肿瘤药物在临床治疗中取得了巨大的成功,但其难以克服的毒副作用及耐药性很大程度上限制了其应用,因此越来越多的学者开始研究非铂类金属抗肿瘤配合物以克服这些限制而更好地发挥抗肿瘤效果。其中,钌类配合物因具有稳定的氧化态、优异的生物学性能以及结构多样性而被广泛地开发和研究。目前,已有四个钌类抗肿瘤配合物进入临床研究阶段。本论文基于钌（Ⅱ）配合物的两类结构（芳烃钌（Ⅱ）配合物和多吡啶钌（Ⅱ）配合物）,合理地设计合成了三个系列配合物,并通过MTT比色法评价了其抗肿瘤活性,同时在生物分子水平上探究其产生细胞毒性的作用机制。本论文研究的主要内容如下:（1）第一个系列设计合成了四个基于希夫碱配体的新型芳烃双核钌（Ⅱ）配合物Ⅰ-1～Ⅰ-4,并通过一系列表征方法证实了配合物的结构,再通过理论计算对配合物的电子结构和轨道状态进行了分析。体外细胞实验表明,配合物对被测癌细胞具有较好的抗增殖活性,尤其是配合物Ⅰ-4表现出与顺铂相当的细胞毒性。光谱滴定实验、分子对接以及琼脂糖凝胶电泳实验表明,配合物Ⅰ-1和Ⅰ-2可以与DNA共价结合,而配合物Ⅰ-3和Ⅰ-4则通过嵌入的方式与DNA相互作用。同时,配合物Ⅰ-1～Ⅰ-4在肿瘤细胞中可以产生大量的ROS,并进一步诱发内质网氧化应激。这些结果表明,双核钌（Ⅱ）配合物可以同时通过与DNA结合以及ROS介导的内质网氧化应激途径诱导肿瘤细胞死亡。（2）第二个系列设计合成了两个基于姜黄素的多吡啶钌（Ⅱ）配合物Ⅱ-1和Ⅱ-2,体外活性研究表明配合物均表现出较强的抗肿瘤活性。光谱滴定实验及分子对接实验表明,配合物Ⅱ-1可以通过沟槽结合与DNA相互作用,而配合物Ⅱ-2则通过嵌入方式与DNA结合。蛋白免疫印迹实验表明,配合物可以阻止A549细胞中MEK1和ERK1的磷酸化。因此,所得配合物可以通过作用DNA以及MEK/ERK信号通路诱导细胞凋亡。（3）第三个系列设计合成了五个含希夫碱配体的多吡啶钌（Ⅱ）配合物,并通过一系列表征方法证实了配合物的结构。DFT计算表明,配合物Ⅲ-1～Ⅲ-5的HOMO-LUMO能隙比[Ru（bpy）3]Cl2小得多,因而Ⅲ-1～Ⅲ-5的1MLCT吸收带发生红移。细胞毒性测试显示,配合物Ⅲ-5在650 nm辐射下仍具有较强的细胞毒性,对A549细胞和Hep G2细胞的IC50值分别为56和63 n M,光毒性指数PI分别为763和613。琼脂糖凝胶电泳及分子对接实验表明,配合物Ⅲ-5具有极大的DNA光切割活性,这是由于其具有较强的DNA结合能力以及高的1O2产生效率。
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