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目的:随着社会老龄化、环境污染、生活节奏增快,全球糖尿病病人数量激增。1922年,首次使用外源性胰岛素治疗糖尿病。因其疗效确切、不良反应最小,外源性胰岛素几乎不可替代。随着科学家们对外源性胰岛素作用的不断完善,副作用的不断改良,胰岛素的发展经历了:第一代动物胰岛素,第二代生物合成胰岛素,包括半合成胰岛素及重组人胰岛素,第三代胰岛素类似物的阶段性改变。临床上动物胰岛素因其高免疫原性而日趋淘汰,而胰岛素类似物因其更符合生理人胰岛素谱,逐渐取代重组人胰岛素应用广泛。随着外源性胰岛素应用的推广,临床观察到患者出现胰岛素抵抗、过敏、低血糖症、等不良反应逐渐增多。自1959年,Besron和Yalow第一次用125碘标记的胰岛素灵敏的检测出胰岛素抗体(IAA)。学者们对胰岛素的免疫原性越来越关注。人们逐渐认识到外源性胰岛素诱发循环中产生胰岛素抗体,可能是改变胰岛素的生物利用度和药代动力学以及诱发一系列免疫反应的重要原因。这也是促使胰岛素更新换代的重要原因之一。既往,大量实验证明动物胰岛素和重组人胰岛素均存在潜在的免疫原性。发现一种蛋白的免疫原性的方法是回顾性评估患者给药后蛋白的免疫反应。本研究通过比较使用胰岛素类似物治疗的T2DM患者与未使用外源性胰岛素治疗的T2DM患者胰岛素抗体阳性率的差异,阐述胰岛素类似物的免疫原性,分析影响胰岛素抗体阳性的相关因素,探讨胰岛素抗体形成的危险因素,以指导临床用药。方法:1.研究对象:选取183例胰岛素类似物治疗的2型糖尿病患者(治疗组)及472例未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者(非治疗组)。治疗组依据胰岛素抗体(IAA)测定结果,分为胰岛素抗体阳性组和胰岛素抗体阴性组。2.研究方法:比较治疗组和非治疗组胰岛素抗体阳性率的差异。分析治疗组中胰岛素抗体阳性组与阴性组中性别、年龄、糖尿病病史、BMI、使用胰岛素类似物治疗的时间、剂量、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、BUN、Cr、UA、TSH、FT3、FT4、HbA1c因素的差异。明确胰岛素抗体阳性的危险因素。3.统计学方法:数据分析使用SPSS21.0统计分析软件。定量资料采用均数±标准差(?x±s)描述或中位数(四分位数间距)(M(QR))描述,组间比较使用两独立样本t检验或两样本Wilcoxon秩和检验;定性资料使用百分数描述,组间比较使用卡方检验。Logistic回归分析用于胰岛素类似物治疗患者IAA影响因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.比较治疗组和非治疗组两组中可能对胰岛素抗体产生影响的因素无显著统计学差异。比较治疗组和非治疗组中IAA阳性率:胰岛素类似物治疗组中有37例IAA阳性患者,IAA阳性率为20.22%(37/183),而未使用胰岛素组中仅有6例IAA阳性,IAA阳性率为1.27%(6/472),两组患者IAA阳性率差异具有统计学意义(χ~2=77.182,P=0.000)。2.比较治疗组中IAA阳性组和IAA阴性组中的可能影响胰岛素抗体的因素(表2),其中年龄(t=-3.215,P=0.002)、糖尿病病程(Z=-7.402,P=0.000)、胰岛素使用时间(年)(Z=-3.371,P=0.001)、胰岛素使用剂量(Z=-5.624,P=0.000)、收缩压(SBP)(Z=-2.461,P=0.014)、舒张压(DBP)(Z=-4.571,P=0.000)、HbA1c达标率(56.2%(82/146)&8.1%(3/37),χ~2=-27.407,P=0.000)在IAA阳性组和IAA阴性组中存在显著统计学差异。3.I A A相关危险因素分析:在胰岛素类似物治疗组中,以IAA是否阳性为因变量,以IAA阳性和阴性组据有显著差异的患者年龄、病程、胰岛素类似物使用时间、胰岛素类似物使用剂量、收缩压、舒张压、HbA1c为自变量,7项可能的危险因素的赋值说明见表3。Logistic回归分析显示IAA阳性的危险因素分别为病程(OR=17.376,95%CI:5.422-55.680,P=0.000)、胰岛素类似物使用剂量(OR=3.089,95%CI:1.555-6.139,P=0.001)、HbA1c(OR=19.921,95%CI:3.444-1 1 5.2 4 2,P=0.0 0 1)。舒张压(O R=0.0 2 1,9 5%C I:0.001-0.679,P=0.029)(表4)。4.对于3项中logistic回归分析得出IAA阳性的危险因素中存在多组赋值的糖尿病病程、胰岛素类似物使用剂量进一步分析,粗略估计存在明显差异的节点。以糖尿病病程1=~1年、2=2~5年、3=6~9年、4=10~年分为4组,比较不同分组IAA阳性率(图1)。在糖尿病病程的四组中,从第三组开始胰岛素抗体阳性率与第一组比较有统计学差异。病程6年以上IAA阳性的风险增高。以胰岛素类似物使用剂量1=<20单位/天、2=20~单位/天、3=30~单位/天、4=40~单位/天分为4组,比较不同胰岛素类似物使用剂量IAA阳性率(图2)。在胰岛素类似物使用剂量的四组中,从第四组开始胰岛素抗体阳性率与第一组比较有显著差异。胰岛素类似物使用大于4 0单位/天时I A A阳性的风险增高。结论:1.胰岛素类似物治疗2型糖尿病仍具有免疫原性。2.患糖尿病时间越长、胰岛素类似物使用剂量越大、糖化血红蛋白不达标胰岛素抗体阳性的风险越高。舒张压升高胰岛素抗体阳性率反而降低。3.在应用胰岛素类似物的患者中病程超过6年、胰岛素类似物剂量超过40单位/天、糖化血红蛋白控制不达标、舒张压偏低应及时检测IAA。