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1.背景心力衰竭是心血管疾病发展的终末阶段,也是其他许多疾病最终的死亡原因。心肌能量代谢异常、兴奋-收缩偶联障碍、心肌细胞凋亡及心肌细胞内收缩蛋白丧失导致心脏收缩功能异常；钙离子复位延缓、肌球-肌动蛋白复合体解离障碍、心室各部舒缩活动不协调导致心脏舒张功能异常。目前对心力衰竭的治疗主要包括强心、利尿、扩血管及心脏再同步疗法等,近年来,应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等优化的系统治疗后,心力衰竭患者5年死亡率仍高于60%,这提示还有一些未知的因素作用于心力衰竭的发生发展。近年来可溶性晚期糖基化终末产物受体(Soluble receptor for advanced glycation end products,sRAGE)成为心力衰竭相关研究的突破点。sRAGE是内源性分泌型RAGE(es-RAGE)与基质金属蛋白酶剪切细胞膜表面的RAGE后释放到血液的游离RAGE的总称。在机体高龄、高糖、高血管紧张素Ⅱ等情况下,RAGE在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、单核巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞中表达增高。其三种异构体(全长RAGE、显性负RAGE、内源性分泌型RAGE)中只有全长RAGE与其配体结合激活细胞信号传导通路,促进机体炎症反应、诱导氧化应激、调节心肌细胞的代谢,在血管内皮损伤、动脉粥样硬化、心力衰竭的发生发展中发挥重要作用。sRAGE可竞争性抑制全长RAGE与配体结合引起的一系列生物学效应,对心血管系统起到保护作用。此外sRAGE可通过中和晚期糖基化终产物(Advanced glycation end products,AGEs),抑制AGEs与细胞内、外蛋白交联引起的血管内皮细胞及心肌细胞直接损伤。大量分子生物学研究及动物实验证实血清sRAGE水平与心力衰竭的发生发展有关,但目前有关血清sRAGE水平与心力衰竭的关系及在评价心衰方面作用的临床试验结果存在很大的分歧。本研究重点在血清sRAGE水平与心力衰竭患者心脏收缩、舒张功能及心脏电生理稳定的相关方面进行了详细的研究,进而探讨血清sRAGE水平在心力衰竭的发生发展中的作用。2.目的(1)明确血清sRAGE水平在非糖尿病心力衰竭患者、合并糖尿病的心力衰竭患者、非心力衰竭的对照组中的差异。(2)明确血清sRAGE水平与非糖尿病心力衰竭患者及合并糖尿病的心力衰竭患者心脏功能的关系：①血清sRAGE水平与纽约心脏功能分级(NYHA分级)的相关性；②血清sRAGE水平与心脏超声左室射血分数(LVFE)、E峰/A峰值)的相关性；③血清sRAGE水平与血清B型利钠肽(BNP)水平的关系。(3)明确血清sRAGE水平与非糖尿病心力衰竭患者及合并糖尿病的心力衰竭患者心律失常的关系：①血清sRAGE水平与房颤发作的相关性；②血清sRAGE水平与频发室性早搏的相关性。3.方法3.1资料收集收集2013.1.1-2013.12.30期间入住山东大学附属省立医院老年心内科,明确诊断缺血性心力衰竭的患者52例,NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级,其中男性41人,女性11人,年龄60-80岁,平均年龄79.3岁。和无心力衰竭的10例对照组,其中男性7人,女性3人,年龄60-80岁,平均年龄79.5岁。3.2标本血清的分离所有个体均空腹6-8小时后抽取l0ml肘静脉血,加入惰性分离胶促凝管,静置15min后,使用离心机2000bpm离心20min,取上清液置于EP管中待用。3.3人可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)酶联免疫分析(ELISA)本试验应用双抗体夹心法测定标本中sRAGE水平。样本中sRAGE与微孔板上活性辣根过氧化物酶(HRP)标记的sRAGE抗体结合,形成抗体-抗原-酶标抗体复合物,彻底洗涤后加四甲基联苯胺(TMB)显色,TMB在HRP酶的催化下转化为蓝色,并在酸的作用下最终转化为黄色。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值),通过标准曲线计算样品中sRAGE的浓度。3.4统计学分析使用SPSS Statistics V19.0软件,利用卡方检验、独立样本均数t检验,比较糖尿病合并心力衰竭患者、非糖尿病心力衰竭患者、对照组中血清sRAGE平均水平；分析糖尿病合并心力衰竭患者和非糖尿病心力衰竭患者一般基本统计量间的差异。利用卡方检验、Pearson线性相关性检验评价血清sRAGE水平与NYHA、LVEF, E峰/A峰、BNP、频发室性早搏、房颤的相关关系。4.结果4.1血清sRAGE平均水平在糖尿病合并心力衰竭患者、非糖尿病心力衰竭患者、对照组中分别为(0.172±0.073)μg/L、(0.170±0.055)μg/L、(0.140±0.011)u g/L,糖尿病合并心力衰竭患者与非糖尿病心力衰竭患者血清sRAGE平均水平均明显高于对照组(p<0.05),糖尿病合并心力衰竭者与非糖尿病心力衰竭者血清sRAGE平均水平没有统计学差别。4.2血清sRAGE水平与糖尿病合并心力衰竭患者、非糖尿病心力衰竭患者心脏功能之间的关系非糖尿病心力衰竭患者中,血清sRAGE水平与NYHA分级间存在显著的相关关系(卡方检验P=0.024)；血清sRAGE与E/A比值之间存在明显正性线性相关关系(Pearson线性检验r=0.800,p<0.001),血清sRAGE水平的受试者工作曲线(ROC曲线)的曲线下面积AUC=0.778。血清sRAGE水平与LVEF和血清BNP水平均无统计学相关关系。糖尿病合并心力衰竭患者中,血清sRAGE水平与左室射血分数(LVEF)间存在明显正性线性相关关系(Pearson线性检验r=0.456,p=0.033)。而血清sRAGE水平与NYHA分级、E峰/A峰比值、BNP水平分组之间无明显统计学相关性。4.3血清sRAGE水平与糖尿病合并心力衰竭患者、非糖尿病心力衰竭患者心律失常之间的关系非糖尿病心力衰竭患者中,血清sRAGE水平与频发室性早搏间存在明显的负性线性相关关系(Pearson线性检验r=-0.469,p=0.033),血清sRAGE的受试者工作曲线的曲线下面积(AUC)为0.727；血清sRAGE水平与房颤发作分组间存在明显的相关关系(卡方检验P=0.046)。糖尿病合并心力衰竭患者中,血清sRAGE水平与频发室性早搏、房颤发作不同分组间均无明显统计学相关性。5.结论血清sRAGE水平对糖尿病合并心力衰竭患者及非糖尿病心力衰竭患者心脏功能的评估具有一定的临床意义。血清sRAGE水平升高,对心力衰竭患者心脏功能有一定的保护作用,降低心力衰竭后恶性心律失常的发生。推测升高血清sRAGE水平可作为治疗非糖尿病慢性心力衰竭新的突破点。