蛇床子素微乳液及微乳凝胶的研发与体外吸收机制的研究

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目的:微乳液是由油相,表面活性剂,助表面活性剂按一定比例与蒸馏水混合的,可以自发的形成热力学稳定的体系。它不仅可以提高药物的溶解度,还可以避免药物的不良反应。本实验研究蛇床子素微乳液的制作,对微乳的表征进行测定以及蛇床子素微乳液与微乳凝胶的透皮的浓度与渗透累积量进行测定与计算。评价蛇床子素微乳与微乳凝胶在体外透皮的效果,并且与已经上市的制剂进行对比,为之后临床基础用药提供了研究基础。研究方法:在微乳的制作中,先对待选的油相,表面活性剂,助表面活性剂进行溶解度方面的筛选,后对油相溶于各表面活性剂与助表面活性剂的透光率进行检测。选出合适的各相后用水滴法,对不同比例的油相与不同比例的表面活性剂与助表面活性剂(Smix)进行滴定,确定油相,Smix,与水相的比例后绘制伪三元相图。通过对伪三元相图面积与微乳的稳定性进行测定后,筛选出4个微乳液后对其粒径,zeta电位,pH,电导率等进行测定,并且对4个不同比例的微乳进行24h的体外透皮实验,选出透皮量最大的微乳,为最佳微乳配方。使用不同比例的卡波姆940制作凝胶制剂,利用体外透皮筛选出最佳微乳凝胶配方,使用差示扫描量热仪以及透射电子显微镜检测微乳与微乳凝胶的状态。将最佳微乳凝胶与市面上的蛇床子乳膏进行体外透皮实验,比较皮下药物浓度。结果:通过溶解度的数据大小筛选出油相(肉豆蔻酸异丙酯,油酸乙酯),表面活性剂(Kolliphor HS-15,Tween 20,Tween 80,Kolliphor RH40,Cremophor EL-35),和助表面活性剂(Transcutol-P,Labrasol),Tween 20与油相的透光率为67%,这表明Tween 20与油相的结合不良,其他互相结合的透光率均大于90%,后用伪三元相图筛选出4个各相不同比例的微乳。空白微乳粒径在12nm-29.2 nm,含药微乳的粒径是86.9nm,zeta电位均在-38.32 mv至-38.51 mv之间,pH均处于中性状态,对24小时的透皮实验进行分析,发现ME-1溶液中的药物浓度为636μg/mL。ME-2的接收液浓度为251.5μg/mL,ME-3的接收液浓度为524μg/mL,ME-4在接收溶液中的药物浓度为595.5μg/mL。对这4个配方的渗透率(Jss),渗透能力系数(Kp),与渗透累积量(Q24)均进行计算。其中ME-1的渗透累积量为4.27mg/cm2,ME-2为1.79±0.22 mg/cm2,ME-3为3.815±0.045 mg/cm2,ME-4为3.89±0.01 mg/cm2。在卡波姆比例分别为1%、1.5%、2%的微乳凝胶再次进行透皮实验。1%微乳凝胶的渗透累积量为2.08±0.140 mg/cm2,1.5%微乳凝胶的渗透累积量为0.28±0.005 mg/cm2,2%的微乳凝胶的渗透累积量为0.11±0.007mg/cm2。使用差示扫描热量仪对微乳凝胶的水状态进行分析,均符合水结构的稳定的要求,透射电子显微镜显示电镜下微乳的大小粒径均符合条件,大小均匀,粒径大小为51.84 nm。粒径大小小于100 nm。结论:根据溶解度的大小和透光率筛选出待选的油相,表面活性剂和助表面活性剂,从制作的伪三元相图相图筛选出的微乳稳定性良好,微乳呈半透明均一,并且有蓝光的液体。油相中IPM的溶解度最高,表面活性剂中Kolliphor HS 15Tween 80,与助表面活性剂中Transcutol-P,Labrasol的溶解度最大,对所有的油相,表面活性剂,助表面活性剂互相混合后与水进行滴定确定的4个比例为Smix为1:1,2:1,3:1,3:2的比例,蛇床子素加入到微乳的比例为2%。可以完全溶解到微乳中,在粒径与zeta电位等测定数据均符合要求,并且pH值也适合外用皮肤使用。微乳透皮吸收中ME-1的透皮浓度最高,渗透累积量最高。选取ME-1加入不同浓度的卡波姆再次进行体外透皮实验。实验证明1%卡波姆添加的微乳凝胶,其透皮浓度最高,渗透累积量最高。与市面上的蛇床子软膏进行对比,发现其明显大于其蛇床子素的含量。并且微乳凝胶的皮下药物含量最高。对之后临床应用实践提供了科研基础。
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