背景与目的：口服结肠靶向给药系统（OCDDS）是一种将药物定位释放于结肠的靶向制剂。目前已经有几种类型的口服结肠靶向制剂：pH敏感型结肠靶向制剂、时滞型结肠靶向制剂、菌群触发型结肠靶向制剂、时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂。由于胃肠道的pH和药物在胃肠道的转运时间会随食物和人而异，所以单纯的pH敏感型或时滞型结肠靶向制剂难以达到理想的效果；菌群触发型结肠靶向制剂是一种靶向性较强的靶向制剂，但是由于结肠内的细菌对载体材料的降解较慢，有可能导致一些药物的生物利用度降低；时滞与pH敏感结合型结肠靶向制剂，避免了单一时滞或pH敏感型结肠靶向制剂造成的不足，有一定的优势。以往我们认为，在胃肠道中，结肠的pH最高，为7.4左右；但是近来认为，在胃肠道中，胃的pH为1.1左右,十二指肠的pH为6.8左右，小肠的中下部最高，为7.4左右，在结肠由于细菌对有机物的降解，释放出有机酸，使结肠的pH下降为6.5左右。胃的转运时间波动较大，一般为2-6小时，而小肠的转运时间相对稳定，一般为3小时左右。我们根据胃肠道pH和转运时间的特点，采用盐酸左氧氟沙星为模型药物，首次研制了一种时滞与pH敏感结合型结肠靶向<WP=7>小丸，希望能够在结肠定位释放药物,探索时滞与pH敏感结合型结肠靶向小丸的释药特性。方法：采用L9(34)正交实验，用流化床，将空白小丸从里到外，依次包衣上药物层(盐酸左氧氟沙星)、阻滞层（十六醇）、时滞层(HPMC)和pH敏感膜(优特奇S100)。采用浆法研究小丸的体外释放行为，根据释放曲线的特性，分析时滞，筛选出最佳的处方。同时还考查pH敏感膜，时滞层和阻滞层包衣的增重对释放时滞的影响，考查胃肠道pH的极端情况和溶出介质的离子强度对盐酸左氧氟沙星结肠靶向小丸释放时滞的影响。动物实验，将盐酸左氧氟沙星结肠靶向小丸给比格犬灌胃，在不同的时间取血样，一周后重复灌胃一次，在不同的时间，对比格犬进行解剖，观察小丸在胃肠道的情况，同时取出胃肠道内容物，采用高效液相分析药物在血样和消化道内容物中的浓度。结果：从正交实验来看，我们筛选的最佳处方为A2B1C2，时滞层和pH敏感膜是药物释放时滞的主要影响因素,随着时滞层和pH敏感膜的增重，药物释放的时滞延长；在模拟胃肠道最高pH的情况下，有63%的药物在5小时之后释放；在模拟胃肠道最低pH的情况下，药物在5小时之后开始释放,但释放速度有所下降；随着离子强度的减小，时滞延长；阻滞层对药物释放的时滞影响较小；三批A2B1C2和影响因素实验释放的曲线重复性良好。药代动力学试验表明，药物在体内的平均时滞4.6小时，血药浓度在5.8-9.1小时达到峰值；动物解剖表明，结肠靶向小丸在胃和小肠中比较完整,在结肠几乎完全溶解，在5.5小时，结<WP=8>肠内容物的浓度最高。结论：我们研制的时滞与pH敏感结合型盐酸左氧氟沙星结肠靶向小丸能够在结肠定位释放药物。