研究背景急性心肌梗死(acute myocardiol infarction,AMI)是因严重而持久的心肌血液灌注减少或中断导致部分心肌的急性坏死,是一种危害严重、致残、致死率高的常见疾病。其基本的病理生理机制是存在大量炎症的薄纤维帽的易损斑块破裂、斑块表面侵蚀、斑块内出血、冠状动脉内皮细胞功能障碍等,暴露出能激活血小板、凝血机制的组织因子与胶原蛋白,同时多伴有冠脉痉挛的血栓形成,冠状动脉逐渐部分或完全闭塞。目前认为内皮功能障碍在动脉粥样硬化始发环节中起关键作用。炎症既与动脉硬化斑块进展有关,又与其不稳定程度高度相关,因而在尽快开通冠脉达到再灌注治疗的同时,抗血小板聚集、抗凝、调节病变相关部位的炎性反应、改善冠脉内皮细胞功能是AMI治疗的总原则。血小板在血栓形成中的关键地位是毋庸赘言的。除此之外,它还是炎症介质的主要来源之一。且动脉粥样硬化的重要组成部分之一就包括炎症触发血小板活化。不管是斑块破裂、表面侵蚀、斑块出血还是血栓形成的调节,炎性因子都有着举足轻重的作用[7],药物支架植入后也可见到显著的炎性反应[8],因此,抗炎治疗也应是STEMI治疗中应该考虑的重要内容。由于越来越多的证据支持炎症与血栓形成、动脉内皮功能障碍密切相关,因此有效的血小板功能抑制亦可带来抗炎及改善血管内皮功能的作用。阿司匹林配合氯吡格雷双联抗血小板是指南曾经的AMI的一线推荐治疗方案。但是,只考虑联合抗血小板治疗的抗凝血效果是其唯一效应过于单纯化。目前已有实验证实[44+45]阿司匹林、氯吡格雷两种抗血小板药物被证明有直接或间接的抗炎作用,Liverani等[11]研究也发现:P2Y12-ADP受体拮抗剂除了抗血小板之外还有部分抗炎作用。氯吡格雷的抗炎和抗血小板两重作用是相互关联的,联用上阿司匹林后可有保护与改善血管内皮的功能,还可减少炎性因子如CD40配体,P选择素,C反应蛋白的表达等[44.45.46.47.48]。两者连用可降低冠脉缺血性疾病尤其急性冠脉综合征行(percmalleous coronary interven-tion,PCI)术治疗患者的炎性因子水平[50]。而随着对AMI抗血小板聚集治疗研究的深入进行,发现氯吡格雷有起效慢、个体间差异大、氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)、抗血小板作用的不可逆性等诸多缺点,使得这个标准联合治疗方案的抗血小板效果变动很大,难以达到稳定的要求,特别是那些PCI的AMI患者,在术后出现的主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACEs)仍令人头痛。对于AMI和PCI术后患者,出现支架内血栓过程中的血小板活化、聚集应从以下方面考虑:血小板活化的关键通路是G蛋白偶联受体P2Y12的激活并通过级联反应进行信号的放大,该受体位于血小板表面。所以,阿司匹林联合该类受体拮抗剂的双联抗血小板聚集治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)仍然是目前STEMI和PCI术后支架内预防血栓的基本治疗方法[4.5.6]。PLATO试验[2-3]显示,替格瑞洛联合阿司匹林能够使急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者心血管事件风险较“阿氯”联合显著降低,且心血管死亡及总死亡率下降,表现为更强、更快的抗血小板聚集作用,最终使急性支架内血栓发生率减少,而未发现总体严重出血风险增加。近几年来替格瑞洛基于其良好的抗血小板聚集作用,其在STEMI治疗中的作用已经被各大指南所肯定,尤其2017ESC指南[12]中STEiMI首选替格瑞洛的DAPT。人们对的作用研究目前较少或者有相矛盾的结论。基于既往的研究成果,本试验选取P选择素、C反应蛋白、CD40配体通过对比患者术前、术中、术后炎性反应水平,来检测替格瑞洛和氯吡格雷的抗炎效果。然后选取%FMD、0,%NMD水平和NO、vwF、sICAM-1来检测对比两者对内皮功能的影响水平。本项研究分为两个部分。第一部分研究目的:探讨替格瑞洛在STEMI患者中对接受PCI治疗的人群近期炎性因子的影响。研究方法:本研究为一项多中心、随机、开放性试验。从最初入选拟行PCI治疗的STEMI患者随机分组病人中经排除条件筛选后再次遴选347例。随机得到两组:155例替格瑞洛组患者(T组)、192例氯吡格雷组患者(L组),所有入选患者嚼服阿司匹林肠溶片300mg(以后100mgqd,如果是一直服用阿司匹林者,继续100mgqd,不用顿服负荷剂量),同时替格瑞洛组患者术前顿服替格瑞洛180mg(以后继续服用替格瑞洛90mg bid),氯吡格雷组患者术前顿服氯吡格雷600mg,(以后继续服用氯吡格雷75mg qd)。再根据冠脉造影及PTCA术后造影结果,各组中筛选出血栓负荷较重、冠脉三支病变、弥漫性病变、左主干病变的亚组。其中,归入替格瑞洛组中血栓负荷较重及复杂病变组(Th组)82例,归入(Lh组)即氯吡格雷组中梗死相关血管血栓负荷重及病变复杂组91例。在术前(服药前)、服药后1h、服药后24h、服药后7d及服药后28d时间点上比较两组及亚组间患者外周静脉血及术中冠脉血中hr-CRP、sCD40L、P选择素浓度。取得的标本均在济南市中心医院中心实验室进行检测。所取得的数据采用SPSS21..0统计软件进行统计学处理。计量资料以X±s表示,两组间比较采用独立样本t检验分析;分类变量以百分数(%)表示,采用×2检验或Fisher确切检验;两组及亚组间不同时间数值比较采用配对样本T检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.基线资料比较:入选两组患者及其亚组间在年龄、BP、性别、BMI、HR、%NEU、Ccr、LVEF、高血压病史、UA病史、DM病史、吸烟史、尿酸、应用胰岛素治疗、卒中史、CHD家族、合并用药情况、IRA及其他化验资料等方面比较差异均不显著(P 均>0.05)。2.两组及亚组PCI资料比较:在接受PCI术的347例患者中,335例(96.5%)接受格动脉穿刺,12例(3.5%)接受经股动脉穿刺;共发现753支重度狭窄血管,置人支架共473枚,其中67例单支病变(19.3%),双支病变154例(44.4%),三支病变126例(36.3%);梗死相关血管(IRA)中,前降支(LAD)163例46.97(%),回旋支(LCX)61例(17.58%),右冠状动脉(RCA)115例(33.14%),左主干8例(2.31%)。比较T、L及Th、Lh组中的IRA分布、病变血管数量、置入支架数目以及支架长度比较,差异无统计学意义(P>0.05,表1)。3.基线水平两组及两个亚组之间患者炎性因子水平均无明显差异,(P均>0.05,表2)。4.冠脉内炎性因子特点:CD40L及P选择素水平较同时期静脉血(服药1h)水平显著升高(P<0.01),而hs-CRP冠脉内与同时期静脉血内水平无明显差距;同时此时冠脉血内三种炎性因子水平在两组及其亚组间均差异不显著(P均>0.05,表2)。5.术后24小时:三种炎性因子均明显增高,P-选择素和CD40L达峰值,两组及两亚组间未见明显差异(P>0.05表5)。6.术后7天是炎性因子CRP及两h组CD40L水平最高的时点,T组及L组间均未发现炎性因子水平的显著性差异,亚组Th及Lh组间出现CD40水平的差异(P<0.05,表 2),Th 组 CD40L 水平较低(P<0.05,表 2)。7.术后28天：hs-CRP及P-选择素水平较7天时均有明显回落(P<0.01),CD40L保持较高水平,无显著性差异(P均>0.05),而CD40Lh组间均开始有下降趋势,且h组间比较,Th下降更明显(P均>0.05,表2)。8.28天炎性因子与基线值变化水平组间比较,只有Th组较Lh组CD40L水平增加较少(P<0.05,表4),其他组间及亚组间比较,三种炎性因子水平差异无显著性(P均>0.05,表4)。9.CD40L:与基线相比较,术中、术后24h、7天均其浓度呈现增加的趋势(P均<0.01),与7天所测浓度水平相比,28天时T组与L组均有不显著的回落趋势,Th组较Lh回落趋势更加显著(P<0.05)。10.P-selectin:术后24小时达到峰值,之后逐渐下降,到28天时与7天时点有一个明显回落,(P<0.01)。回落幅度两组及亚组间均无差异(P均>0.05,表3)。11.Hs-CRP:变动幅度较大,术后水平逐渐上升,7天达峰值,28天有明显回落,且T组已明显低于术前水平(P<0.01)。此时(28d:7d)T组比L组、Th组较Lh组回落幅度更显著(0.01<P<0.05,表3)。12.对于不同试验中心资料一致性-敏感性检验各组数值均未发现明显差异(均P>0.05,表6.7)。13.药物不良反应及MACE事件随访结果。4W时点的随访结果显示,不良反应事件中,氯吡格雷组患者有2例MACEs事件:1例心原性死亡、1例卒中。氯吡格雷组患者1例(0.52%)出现皮下瘀斑;替格瑞洛组5例轻微出血、2例轻度呼吸困难,均可耐受(1.32%),无次要、致命、及需要治疗的出血。两组患者非MACE事件发生率差异显著(P=0.025,表8),T组更高。结论:1.在STEMI患者行PCI术前应用替格瑞洛与氯吡格雷治疗过程中,两者均有抗血小板聚集及抗炎的双重作用。2.替格瑞洛和氯吡格雷相比较,对于CD40L及CRP两种炎性因子的影响在1周后更有优势,在对P选择素影响上两者并未表现出明显的差异。3.尚缺乏足够的证据从总体上确定替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更好。4.替格瑞洛在STEMI-PCI患者的早期应用是安全的。第二部分研究目的:探讨替格瑞洛在STEMI患者接受PCI治疗的人群中对于近期动脉血管内皮细胞功能的影响。研究方法:对于初步入选的STEMI拟行PCI患者(同第一部分研究)随机分组:替格瑞洛组(T组)155例、氯吡格雷组(L组)192例。入选患者同意入组后服药前采取入选者超过3ml的肘部静脉血。在术后的第10天和第28天晨间,采取入选者肘部静脉血均置于枸橼酸钠抗凝管中。进行初步处理如摇匀,静置半h,4000r/min2次离心均达6min,其取上清液即为血浆标本,置入-80℃冰箱保存,留待统一检测(测定N0,vWF和sICAM-1浓度)。术前手术准备与基线患者%FMD值采集同时进行。第10d和28d等到PCI术后患者病情稳定时,测定患者肱动脉血管舒张功能(%FMD及%NTD)水平前需停服24h均有血管活性作用的药物。所取得的血清等标本均在冷冻状态下转移至济南市中心医院中心实验室检测。分析对比所采集到的术前、术后10d、术后28d数据。SPSS21.0统计软件计算所有数据资料。计量资料以均值±标准差表示,两组间的比较以独立样本t检验;两组间在不同时间数值以配对样本T检验;分类变量用百分数(%)表示,采用x2检验或Fisher确切性检验。差异有统计学意义值设置为P<0.05。结果:1.基线资料比较:入选两组患者间在用药情况服药前后血脂、血糖、BNP、LVEF、服药情况、肱动脉直径、肱动脉最大血流速度及其他资料等方面比较无显著差异(P 均>0.05)。2.基线资料比较:两组NO、vWF、ICAM-1、%FDM均无差异(P均>0.05);因考虑有应用硝酸甘油等药物影响以及有低血压状态患者,%NTG未作记录。3.在10天时替格瑞洛组NO与基线比较有下降(P<0.05)。28天时显著上升(P<0.01),在10d两组NO无明显差异(P=0.65),28d时T组N0升高明显,两组间差异显著(P<0.01)。4.与基线资料比较,vWF在10天时就出现明显的下降,到28天时下降更加显著(P均<0.01)。组间:T组在10d时vWF下降,与L组相比较无明显差异(P=0.261),28d 时 T 组下降显著(P<0.05)。5.与基线数据比较,在10天时点T组ICAM-1即明显下降,而L组没有显著下降。28d时点T组下降更加明显(P均<0.01),而氯吡格雷组下降出现较晚,到28天时点才有显著下降;组间比较:T组在10天时ICAM-I水平与L组无差别,28天时T组的下降更显著(P<0.05)。6.在10天时点,与基线资料比较,两组%FMD值均改善明显(P<0.01),此时T组和L组相比差别不明显。在28天时,两组%FMD均进一步改善(P<0.01),T组在此时点显示出更高的0,%FMD值(P<0.05)。由于考虑到急诊患者多已有大量的血管活性药物的应用,基线0NTG并不可靠,故放弃对于基线%NTG的应用。在10天时点随访所测数值,对比两组间无明显差异;在28天时,T组%NTG较L 组%NTG明显增加。结论:1.替格瑞洛有改善外周血管内皮依赖性舒张功能的作用。2.替格瑞洛可能对STEMI行PCI治疗患者冠脉血管内皮功能具有保护作用,与氯吡格雷相比可更有效促进心血管功能的早期恢复。总结论:1.行PCI的STEMI患者术前口服替格瑞洛与氯吡格雷,继续治疗过程中两者均显示出抗血小板聚集及抗炎双重效果。2.替格瑞洛和氯吡格雷相比较,在对P选择素影响上未表现出显著差异,而在1周后对于CRP及CD40L的影响替格瑞洛更有优势。3.从总体上来说,目前缺乏足够的证据认为替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更好。4.替格瑞洛的总体安全性与氯吡格雷无差异,替格瑞洛非MACE事件更多见。5.替格瑞洛可促进术后外周血管内皮细胞的早期功能恢复。6.替格瑞洛比氯吡格雷能较早地更好地恢复内皮细胞功能。