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内皮素-1及内皮素受体拮抗剂在肾脏间质纤维化中作用的研究 研究背景 随着对肾脏疾病研究的不断深入，人们认识到：在慢性进展肾脏疾病中，肾小管间质的病变程度与肾功能恶化程度密切相关而且往往是决定肾脏疾病预后的关键因素。在慢性肾间质病变中，无论是原发于肾小管间质还是继发于肾小球或肾血管疾患，都会逐渐发生肾间质纤维化并导致肾功能恶化直至最终发展为终末期肾衰。肾间质纤维化是一个复杂、动态的过程，其涉及多种细胞、生长因子、细胞因子和血管活性物质。人们近年来通过大量研究，虽然对其发生机理有了一定程度的认识，但未知领域仍然很多。内皮素-1(ET-1)是1988年日本学者Yanagisawa等从猪动脉内皮细胞培养上清提取、纯化出来的一种迄今为止认为收缩血管作用最强的小分子多肽，ET家族至少存在着ET-1、ET-2、ET-3三种同种异构体，在体内起主要作用和目前研究较为详尽的是ET-1。目前人们认识到，ET-1除了具有强大收缩血管作用之外，同时还是一种强炎症介质，在许多炎症反应中起着重要作用，而ET-1的这些作用需通过与其两种特异受体，即内皮素受体A(ETaR)和内皮素受体B(ETbR)，结合来发挥。国内外及我们以往研究工作均证实ET-1在肾小球肾炎的发生、发展中起着重要致病作用，但目前有关ET-1对肾小管间质作用的研究还很少。为了了解ET-1在肾小管间质疾病中是否存在作用，我们拟准备象探讨ET-1在肾小球疾病中发挥作用的研究一样，至少进行下面两方面实验：(1)利用体外培养的人。肾间质成纤维细胞(hRIFs)进行细胞生物学研究，探讨ET-1能否刺激该细胞增殖和／或增加细胞外基质(ECM)生成，并且当给予ET受体拮抗剂后能否逆转这一过程；(2)利用单侧输尿管梗阻(UUO)肾间质纤维化动物模型进行整体试验，以期进一步探究肾间质ET与肾间质纤维化之间的关系，及给予ET受体拮抗剂干预后能否影响相应介质的表达及减轻肾间质病变。 研究目的 1．探讨ET-1及选择性内皮素受体A拮抗剂(ETaRA)对hRIFs的作用。