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【目的】
药物I期临床试验的主要内容是探究药物的安全性及药物代谢动力学特征，以指导下一阶段的临床试验。在药物I期临床试验中，新化合物首次应用于人体，具有较高的风险，同时常有大量健康受试者参与，需要在试验病房由专门的研究团队开展试验与医疗监护，故其质量管理更为独特。国内外学者的相关研究均针对药物I期临床试验质量管理的某个方面或环节，宏观系统性的质量管理研究很少，尤其是宏观与微观视角下的系统性实证研究更加缺乏。本研究在文献研究和法律法规回顾梳理的基础上，通过专家法、横断面调查、典型案例及数理分析等，构建宏观视角下的药物I期临床试验质量管理模型，和微观视角下的药物I期临床试验质量管理评价指标体系，并提出药物I期临床试验质量提升的建议，以期填补药物临床试验质量管理模式的相关研究不足，实践上满足现代药物研发管理的迫切需要(如2020年新冠疫苗的研发管理)。
【方法】
通过文献检索等方法，选择美国国立医学图书馆临床试验注册信息平台(clinicaltrials.gov)与我国“临床试验登记与信息公示平台”(www.chinadrugtrials.org.cn)两个数据平台中2013年3月-2018年9月药物I期临床试验信息作为资料来源与数据源，并结合文献研究，总结分析国内外药物I期临床试验特征、相关法律法规及监管情况，归纳质量管理要素。
在文献综述基础上，基于全面质量管理理论和利益相关者理论，自编结构化问卷。问卷采用Likert5点计分法(评分越高质量越好)，从药物I期临床试验整体质量、受试者权益得到充分保护、药物I期临床试验质量保证体系建设、试验病房建设与管理水平、试验实施的风险管理等五个方面对药物I期临床试验质量进行评价。同时，采用Likert5点计分法对政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队管理、申办方/CRO管理等5类宏观管理影响因素对药物I期临床试验质量影响的大小进行评价。使用此问卷调研药物I期临床试验相关人员，最终收集604份有效问卷。应用Mplus7.4和SPSS19.0对问卷进行信效度分析，应用SPSS19.0进行药物I期临床试验质量和5类影响因素影响的描述性分析、相关分析和有序多分类Logistic回归分析，采用Mplus7.4构建药物I期临床试验质量和5类影响因素之间的结构方程模型。
通过德尔菲法构建了药物I期临床试验质量管理的指标体系，并在22家医疗机构内进行实证研究，对综合评分法、综合指数法、TOPSIS法等方法的评估结果进行Spearman相关性分析，分别计算相关系数(r)和p值，评价指标体系的实用性。在北京大学第一医院进行了典型案例研究，分析药物I期临床试验质量管理特征，为提出政策建议打下基础。
【结果】
药物I期临床试验开展现状：与欧盟国家、日本、美国及全球平均水平比较，我国药物I期临床试验数量较少(中国1458项、欧盟国家2741项、日本344项、美国6388项)、盲法使用比例较低(中国28%、欧盟国家37%、日本42%、美国36%、全球平均水平38%)、试验方案设计随机化比例较高(中国62%、欧盟国家45%、日本42%、美国42%、全球平均水平43%)、使用健康受试者比例较高(中国56%、欧盟国家47%、日本33%、美国32%、全球平均水平37%)、申办方几乎全部为企业(中国96%、欧盟国家60%、日本59%、美国57%、全球平均水平42%)。
药物I期临床试验质量管理模式框架：通过对药物I期临床试验开展情况，以及相关法律法规和监管情况的回顾梳理，初步整理归纳出药物I期临床试验质量管理要素清单：(1)在宏观层面，药物I期临床试验质量管理的利益相关方包括政府监管、行业组织管理、医疗机构管理、申办方(包括CRO)管理及研究团队管理。(2)在微观层面，药物I期临床试验质量管理的主要环节包括I期临床研究室建设与管理；申办方与研究单位的质量保证体系建设；试验方案设计与试验实施中的风险管理；试验过程的各项工作制度、SOP制定与执行等。基于专家咨询法，构建了包括以上质量管理要素的药物I期临床试验质量管理模型框架与问卷。
药物I期临床试验质量管理模型：通过问卷调查，发现药物I期临床试验整体质量总体评分为3.81分(总分5分)，介于较好和一般之间；试验实施的风险管理评分相对较低，受试者权益保护评分相对最高。在描述性及单因素分析、多因素回归分析的基础上，通过探索性因子分析、验证性因子分析和结构方程模型构建了药物I期临床试验1.本研究首次构建了多方参与、综合管理为特点的药物I期临床试验质量管理模型，结果显示政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队和申办方/CRO管理等为药物I期临床试验质量的影响因素，各影响因素之间存在相互作用。政府监管、行质量管理模型。结构方程模型拟合良好：RMSEA=0.057,TLI=0.971,CFI=0.974。除研究团队外(β=0.055，P=0.468)，政府监管(β=0.249，P<0.001)、行业监管(β=0.344，P<0.001)、医疗机构管理(β=0.203，P=0.023)和申办方/CRO管理(β=-0.253，P=0.005)均显著影响药物I期临床试验质量，有序多分类Logistic回归分析结果与结构方程模型一致。此外，结构方程模型显示，影响药物I期临床试验质量的各类影响因素之间也相互作用：政府监管与行业管理、医疗机构管理、研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.664，0.661，0.569，0.560，p<0.001)；医疗机构管理与行业管理、研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.729，0.766，0.790，p<0.001)；行业管理与研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.644，0.663，p<0.001)；研究团队管理与申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.777，p<0.001)。
药物I期临床试验质量管理的指标体系：通过两轮德尔菲法形成了包括4个一级指标：I期临床研究室建设与管理、质量保证体系、试验设计与风险管理、试验过程管理；15个二级指标及73个三级指标，两轮专家咨询表回收率均为100%，一级和二级指标权威系数均大于0.7，专家意见协调系数为0.387(P<0.01)。应用上述指标体系，对22家医院开展实证研究，其中19家医院总评分达到良好(评分4分以上，5分满分)，3家医院接近良好(评分3.88-3.99分)。各指标中申办方/CRO质量保证和风险管理得分较低(评分低于4分，5分满分)。应用直接加和法、TOPSIS法、综合指数法对评价结果进行相关分析，直接加和法和TOPSIS法的评价结果的相关系数为0.954，直接加和法和综合指数法的评价结果的相关系数为0.994。
药物I期临床试验质量管理案例研究：结果显示，扁平化的组织架构、优秀的复合型研究团队、严谨高效的伦理审查以及有效的风险防控对药物I期临床试验质量管理提升发挥着积极影响。
【结论与建议】
1.本研究首次构建了多方参与、综合管理为特点的药物I期临床试验质量管理模型，结果显示政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队和申办方/CRO管理等为药物I期临床试验质量的影响因素，各影响因素之间存在相互作用。政府监管、行业管理和医疗机构正向影响药物I期临床试验质量；研究团队对试验质量影响不显著，说明研究团队人员在临床试验质量管理中的作用尚未得到充分激发；申办方/CRO管理对药物I期临床试验质量的影响系数为负值，揭示了申办方/CRO在质量管理中的责任缺失。上述结论可为药物I期临床试验质量的宏观管理提供依据。
2.构建了药物I期临床试验质量管理评价指标体系，覆盖药物I期临床试验质量管理的关键环节，有良好的信度和效度，可以作为药物I期临床试验质量管理的测评工具。实证研究结果显示，申办方/CRO质量保证和风险管理是药物I期临床试验质量管理需要继续加强的两个方面。
3.提升药物I期临床试验质量管理建议：进一步加强政府对临床研究质量监管体系建设的主导作用，建立临床研究体系建设的有效协调机制，完善相关法律法规与技术指导文件，创新监管模式提升药物I期临床试验质量监管效力，建立覆盖申办方/CRO监管的全方位药物I期临床试验监管体系；鼓励和推动行业组织积极参与药物I期临床试验质量体系建设，参与制定相关技术指导原则，开展监查稽查，建设受试者招募数据库和区域伦理中心，开展培训工作；医疗机构正确把握药物I期临床试验发展方向，关注药物I期临床试验质量体系建设，严格落实各项质量要求。
【创新与不足】
构建了多方参与、综合管理为特点的药物I期临床试验质量的管理模型；构建了覆盖药物I期临床试验质量管理的关键环节、有良好的信度和效度的药物I期临床试验质量管理评价指标体系，这些成果丰富了药物临床试验的全面质量管理理论的模型与工具，为药物I期临床试验质量的持续改进提供微观与宏观循证依据。由于调查对象为中国临床试验的机构，在其他国家或地区的推广性可能存在局限。
药物I期临床试验的主要内容是探究药物的安全性及药物代谢动力学特征，以指导下一阶段的临床试验。在药物I期临床试验中，新化合物首次应用于人体，具有较高的风险，同时常有大量健康受试者参与，需要在试验病房由专门的研究团队开展试验与医疗监护，故其质量管理更为独特。国内外学者的相关研究均针对药物I期临床试验质量管理的某个方面或环节，宏观系统性的质量管理研究很少，尤其是宏观与微观视角下的系统性实证研究更加缺乏。本研究在文献研究和法律法规回顾梳理的基础上，通过专家法、横断面调查、典型案例及数理分析等，构建宏观视角下的药物I期临床试验质量管理模型，和微观视角下的药物I期临床试验质量管理评价指标体系，并提出药物I期临床试验质量提升的建议，以期填补药物临床试验质量管理模式的相关研究不足，实践上满足现代药物研发管理的迫切需要(如2020年新冠疫苗的研发管理)。
【方法】
通过文献检索等方法，选择美国国立医学图书馆临床试验注册信息平台(clinicaltrials.gov)与我国“临床试验登记与信息公示平台”(www.chinadrugtrials.org.cn)两个数据平台中2013年3月-2018年9月药物I期临床试验信息作为资料来源与数据源，并结合文献研究，总结分析国内外药物I期临床试验特征、相关法律法规及监管情况，归纳质量管理要素。
在文献综述基础上，基于全面质量管理理论和利益相关者理论，自编结构化问卷。问卷采用Likert5点计分法(评分越高质量越好)，从药物I期临床试验整体质量、受试者权益得到充分保护、药物I期临床试验质量保证体系建设、试验病房建设与管理水平、试验实施的风险管理等五个方面对药物I期临床试验质量进行评价。同时，采用Likert5点计分法对政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队管理、申办方/CRO管理等5类宏观管理影响因素对药物I期临床试验质量影响的大小进行评价。使用此问卷调研药物I期临床试验相关人员，最终收集604份有效问卷。应用Mplus7.4和SPSS19.0对问卷进行信效度分析，应用SPSS19.0进行药物I期临床试验质量和5类影响因素影响的描述性分析、相关分析和有序多分类Logistic回归分析，采用Mplus7.4构建药物I期临床试验质量和5类影响因素之间的结构方程模型。
通过德尔菲法构建了药物I期临床试验质量管理的指标体系，并在22家医疗机构内进行实证研究，对综合评分法、综合指数法、TOPSIS法等方法的评估结果进行Spearman相关性分析，分别计算相关系数(r)和p值，评价指标体系的实用性。在北京大学第一医院进行了典型案例研究，分析药物I期临床试验质量管理特征，为提出政策建议打下基础。
【结果】
药物I期临床试验开展现状：与欧盟国家、日本、美国及全球平均水平比较，我国药物I期临床试验数量较少(中国1458项、欧盟国家2741项、日本344项、美国6388项)、盲法使用比例较低(中国28%、欧盟国家37%、日本42%、美国36%、全球平均水平38%)、试验方案设计随机化比例较高(中国62%、欧盟国家45%、日本42%、美国42%、全球平均水平43%)、使用健康受试者比例较高(中国56%、欧盟国家47%、日本33%、美国32%、全球平均水平37%)、申办方几乎全部为企业(中国96%、欧盟国家60%、日本59%、美国57%、全球平均水平42%)。
药物I期临床试验质量管理模式框架：通过对药物I期临床试验开展情况，以及相关法律法规和监管情况的回顾梳理，初步整理归纳出药物I期临床试验质量管理要素清单：(1)在宏观层面，药物I期临床试验质量管理的利益相关方包括政府监管、行业组织管理、医疗机构管理、申办方(包括CRO)管理及研究团队管理。(2)在微观层面，药物I期临床试验质量管理的主要环节包括I期临床研究室建设与管理；申办方与研究单位的质量保证体系建设；试验方案设计与试验实施中的风险管理；试验过程的各项工作制度、SOP制定与执行等。基于专家咨询法，构建了包括以上质量管理要素的药物I期临床试验质量管理模型框架与问卷。
药物I期临床试验质量管理模型：通过问卷调查，发现药物I期临床试验整体质量总体评分为3.81分(总分5分)，介于较好和一般之间；试验实施的风险管理评分相对较低，受试者权益保护评分相对最高。在描述性及单因素分析、多因素回归分析的基础上，通过探索性因子分析、验证性因子分析和结构方程模型构建了药物I期临床试验1.本研究首次构建了多方参与、综合管理为特点的药物I期临床试验质量管理模型，结果显示政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队和申办方/CRO管理等为药物I期临床试验质量的影响因素，各影响因素之间存在相互作用。政府监管、行质量管理模型。结构方程模型拟合良好：RMSEA=0.057,TLI=0.971,CFI=0.974。除研究团队外(β=0.055，P=0.468)，政府监管(β=0.249，P<0.001)、行业监管(β=0.344，P<0.001)、医疗机构管理(β=0.203，P=0.023)和申办方/CRO管理(β=-0.253，P=0.005)均显著影响药物I期临床试验质量，有序多分类Logistic回归分析结果与结构方程模型一致。此外，结构方程模型显示，影响药物I期临床试验质量的各类影响因素之间也相互作用：政府监管与行业管理、医疗机构管理、研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.664，0.661，0.569，0.560，p<0.001)；医疗机构管理与行业管理、研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.729，0.766，0.790，p<0.001)；行业管理与研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.644，0.663，p<0.001)；研究团队管理与申办方/CRO管理之间显著相互影响(β=0.777，p<0.001)。
药物I期临床试验质量管理的指标体系：通过两轮德尔菲法形成了包括4个一级指标：I期临床研究室建设与管理、质量保证体系、试验设计与风险管理、试验过程管理；15个二级指标及73个三级指标，两轮专家咨询表回收率均为100%，一级和二级指标权威系数均大于0.7，专家意见协调系数为0.387(P<0.01)。应用上述指标体系，对22家医院开展实证研究，其中19家医院总评分达到良好(评分4分以上，5分满分)，3家医院接近良好(评分3.88-3.99分)。各指标中申办方/CRO质量保证和风险管理得分较低(评分低于4分，5分满分)。应用直接加和法、TOPSIS法、综合指数法对评价结果进行相关分析，直接加和法和TOPSIS法的评价结果的相关系数为0.954，直接加和法和综合指数法的评价结果的相关系数为0.994。
药物I期临床试验质量管理案例研究：结果显示，扁平化的组织架构、优秀的复合型研究团队、严谨高效的伦理审查以及有效的风险防控对药物I期临床试验质量管理提升发挥着积极影响。
【结论与建议】
1.本研究首次构建了多方参与、综合管理为特点的药物I期临床试验质量管理模型，结果显示政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队和申办方/CRO管理等为药物I期临床试验质量的影响因素，各影响因素之间存在相互作用。政府监管、行业管理和医疗机构正向影响药物I期临床试验质量；研究团队对试验质量影响不显著，说明研究团队人员在临床试验质量管理中的作用尚未得到充分激发；申办方/CRO管理对药物I期临床试验质量的影响系数为负值，揭示了申办方/CRO在质量管理中的责任缺失。上述结论可为药物I期临床试验质量的宏观管理提供依据。
2.构建了药物I期临床试验质量管理评价指标体系，覆盖药物I期临床试验质量管理的关键环节，有良好的信度和效度，可以作为药物I期临床试验质量管理的测评工具。实证研究结果显示，申办方/CRO质量保证和风险管理是药物I期临床试验质量管理需要继续加强的两个方面。
3.提升药物I期临床试验质量管理建议：进一步加强政府对临床研究质量监管体系建设的主导作用，建立临床研究体系建设的有效协调机制，完善相关法律法规与技术指导文件，创新监管模式提升药物I期临床试验质量监管效力，建立覆盖申办方/CRO监管的全方位药物I期临床试验监管体系；鼓励和推动行业组织积极参与药物I期临床试验质量体系建设，参与制定相关技术指导原则，开展监查稽查，建设受试者招募数据库和区域伦理中心，开展培训工作；医疗机构正确把握药物I期临床试验发展方向，关注药物I期临床试验质量体系建设，严格落实各项质量要求。
【创新与不足】
构建了多方参与、综合管理为特点的药物I期临床试验质量的管理模型；构建了覆盖药物I期临床试验质量管理的关键环节、有良好的信度和效度的药物I期临床试验质量管理评价指标体系，这些成果丰富了药物临床试验的全面质量管理理论的模型与工具，为药物I期临床试验质量的持续改进提供微观与宏观循证依据。由于调查对象为中国临床试验的机构，在其他国家或地区的推广性可能存在局限。