CELSR1基因多态性与中国汉人缺血性卒中的关联性研究

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【背景和目的】全基因组关联研究发现CELSR1基因是日本人群缺血性卒中的易感基因,CELSR1是Wnt/PCP通路的核心成员,Wnt/PCP通路在血管生成中发挥了关键作用。本课题研究CELSR1基因多态性与中国汉族人群缺血性卒中的关系,观察沉默CELSR1基因表达对人主动脉内皮细胞(human aortic endothelial cells,HAECs)增殖和迁移能力的影响。【方法】1.采用病例-对照研究设计,应用合聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术和直接测序技术,对515例缺血性卒中患者和533例正常对照者进行CELSR1基因rs6007897和rs4044210两个位点的基因型检测。采用卡方检验及多因素Logistic回归分析方法,分析CELSR1基因rs6007897和rs4044210多态性与缺血性卒中的关联性。2.运用siRNA瞬时转染技术靶向沉默CELSR1在HAECs的表达;采用Westernblot法、免疫组织化学法、实时荧光定量PCR法以及MTT法和划痕实验检测CELSR1的表达及HAECs增殖和迁移能力。【结果】1.CELSR1基因rs6007897和rs4044210两个位点的基因型分布及等位基因频率和缺血性卒中显著相关。单体型分析表明,单体型G-G的频率在缺血性卒中组较正常对照组高。此外,多因素Logistic回归分析结果显示,rs6007897和rs4044210两位点基因多态性与大动脉粥样硬化缺血性卒中亚型明显相关。2. CELSR1蛋白在人血管内皮细胞包括人静脉内皮细胞(EA.hy926s)、HAECs和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)均有表达。CELSR1-siRNA对HAECs内CELSR1的沉默效果在转染后48h达到最大抑制作用,CELSR1-siRNA序列有效地抑制了CELSR1的表达,沉默效率为88.2%,与空白对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。siRNA瞬时转染后,HAECs生长明显受到抑制,第四天时,细胞抑制率达65.6%。细胞划痕实验提示,可以有效抑制HAECs的迁移。【结论】1.本研究证实CELSR1是中国汉族人群缺血性卒中一个易感基因,而且与缺血性卒中的大动脉粥样硬化亚型有关联。2. CELSR1-siRNA转染能够下调HAECs的CELSR1表达,有效地抑制HAECs的增殖和迁移,提示CELSR1可能在血管生成过程中发挥重要作用。
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