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肿瘤严重威胁人类健康，成为继心脑血管疾病后我国第二大疾病。每年，我国因肿瘤死亡的患者约有154万人，占总死亡原因的17.64％，而耐药性的产生是肿瘤患者死亡的主要原因之一，据统计90％以上肿瘤患者的死亡在不同程度上与耐药有关。肿瘤耐药普遍存在，STI571是Novartis公司上市不久的抗肿瘤药，对慢性粒细胞白血病有较好的疗效，但研究发现慢粒患者中已经出现了STI571耐药，因此研究开发抗耐药肿瘤新药已是当务之急。本文首先对抗耐药肿瘤新药PHⅡ-7的体内体外活性及其机制进行研究，为PHⅡ-7的开发和临床应用打下基础：另外利用cDNA array等技术筛选出几个可能的耐药相关新基因，为临床耐药肿瘤的诊断和治疗提供新靶点。 1．抗耐药肿瘤新药PHⅡ-7活性和机制的研究 鉴于当归龙荟丸有效治疗慢性粒细胞性白血病，本研究所从中分离出其有效成分为青黛，本实验室以青黛的活性组分靛玉红为模板，设计合成了几类新型化合物，并将其中具有较高活性和较低毒性的一种化合物命名为PHⅡ—7。本实验对PHⅡ—7体内、体外抗肿瘤活性及其作用机制进行了研究。用MTT法测定PHⅡ-7体外抗肿瘤谱，发现PHⅡ-7可抑制多种人肿瘤细胞的生长，IC50介于0.34-18.61μmol／L之间。更为突出的是，PHⅡ—7对人耐药肿瘤细胞也有生长抑制作用，这在国内外具有独创性。另外我们建立了裸鼠荷人耐药和敏感肿瘤细胞移植瘤模型来观察PHⅡ-7的体内活性，发现50mg／kg的PHⅡ-7对K562移植瘤和K562／A02移植瘤均有抑制作用，抑瘤率分别为51.94％（P＜0.05）和65.27％（P＜0.05）。利用流式细胞仪、Western blot等多种方法来分析PHⅡ—7的作用机制，发现PHⅡ-7通过抑制CDK2，导致Rb的活性受到抑制，不释放E2F，而与一系列具有特殊序列的基因启动子区（如c-myc）结合的E2F减少，导致肿瘤细胞被阻滞在G1期，也就是说PHⅡ—7通过影响周期的分布发挥抗肿瘤作用，导致肿瘤细胞凋亡。以上实验结果证明：PHⅡ-7是一种有效的