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人工合成化学品引发的环境内分泌干扰效应引起了全世界的广泛关注。在当前商用的14万多种人工合成化学品中,仅小部分化学品具有内分泌干扰效应信息。由于整体动物实验成本高,耗时长,不能对所有潜在内分泌干扰物(EDCs)进行一一筛查,因此,发展化学品环境内分泌干扰效应的虚拟筛选方法,具有重要意义。内分泌干扰效应相关的毒性作用通路显示,小分子与内分泌系统生物大分子的相互作用是激素分子介导产生生理功能,亦或EDCs引发内分泌相关疾病和导致内分泌功能紊乱的分子基础。因而揭示EDCs与激素受体、功能蛋白的作用机制,将有助于构建EDCs的虚拟筛选方法。许多EDCs分子结构中含-OH,-COOH,-S03H等可电离基团,然而以往的预测模型,均未考虑到含这些基团的化合物在生物体液pH环境或实验pH条件下可能发生电离的事实,导致预测模型的准确性差,机理不清晰。此外,许多EDCs(尤其是甲状腺素干扰物)的分子结构中,还含芳环和卤素基团,但关于芳环和卤素基团对有机物内分泌干扰效应的影响机制,还没有研究。因此,本研究采用分子模拟并结合文献中实验数据的分析,研究了卤代酚类化合物、卤代烷酸与人运甲状腺素蛋白(hTTR)的相互作用,揭示了化合物分子形态和阴离子形态与hTTR的不同作用机制,阐明了芳环和卤素基团在EDCs与hTTR结合过程中的作用,通过引进酸解离常数(pKa)及其它经电离形态修正的分子结构参数,构建了基于机理的定量结构-活性关系(QSAR)模型。主要研究内容和结果如下：(1)采用量子力学耦合分子力学的优化方法(QM/MM方法)并结合文献中卤代酚类化合物与hTTR的相互作用势(logRP)数据,研究了卤代酚类化合物与hTTR的相互作用。还分析了73个hTTR晶体结构中可电离配体的结合模式。结果表明,logRP与卤代酚类化合物pKa存在显著的负相关关系,卤代酚类化合物的阴离子形态与hTTR的相互作用能(Eint)低于对应分子形态与hTTR的Eint,说明卤代酚类化合物的阴离子形态与hTTR的结合强于对应的分子形态；卤代酚类化合物的阴离子(-O-)基团可与hTTR中赖氨酸15(Lys15)残基侧链的-NH3+形成离子对(静电)相互作用,-O-基团还可与hTTR中残基形成氢键,这些相互作用导致卤代酚类化合物的-O-基团在hTTR配体结合空腔中具有优势取向,即指向结合空腔的入口方向；卤代酚类化合物的芳环还可与Lys15残基侧链的-NH3+形成阳离子-π相互作用。采用偏最小二乘回归(PLS)方法构建了卤代酚类化合物logRP的QSAR模型,模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。模型结果表明酚类化合物的logRP与其pKa、经电离形态修正的氧原子形式电荷(qO-adj)和正辛醇/水分配系数(logD)相关。模型中pKa具有负的系数,说明阴离子形态对其干扰效应具有正贡献；qO-adj值越负,离子对相互作用越强,导致的干扰效应也越强；logD表征了化合物与蛋白之间的疏水相互作用。(2)采用分子动力学优化方法(MD方法)并结合文献中全氟／多氟羧酸、磺酸、磺胺等PFCs类化合物与hTTR的相互作用势(1ogRP)数据,研究了以PFCs为代表的卤代烷酸与hTTR的相互作用。结果表明,PFCs的阴离子形态与hTTR的相互作用也强于对应的分子形态；PFCs的阴离子(-COO-,-SO3-,-SO2-,-NR-)基团可与hTTR中Lys15残基侧链的-NH3+形成离子对相互作用,PFCs的电离基团还可与hTTR形成氢键、电子供体-受体相互作用,最终也导致PFCs的电离基团指向hTTR配体结合空腔入口方向。采用PLS方法构建了两个PFCs类化合物logRP的QSAR模型,模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。模型结果表明PFCs的logRP与其分子质量加权的杠杆自相关指数(HATS6m)、离子形态的比例分数(δA-)、qO-adj、经电离形态修正的分子最高占据轨道能(EHOMO-adj)相关。HATS6m反映了碳原子数的影响；δA-具有正的系数,说明阴离子形态对干扰效应具有正贡献；qO-adj值越负,离子对相互作用越强,导致干扰效应也越强;EHOMO-adj表征了化合物与蛋白形成电子供体-受体相互作用的能力,其值越正,电子供体-受体相互作用越强,logRP值也越大。(3)分析了卤代化合物与TTR的复合物结构,以及卤代化合物与TTR的相互作用势(1ogRP)数据,发现卤键(主要是卤-氧键)和卤-氢键、诱导效应和疏水效应是影响有机卤化合物与TTR相互作用的关键因素。卤键和卤-氢键的形成,增强了有机卤化合物与TTR的相互作用。对可电离化合物,诱导效应是卤素基团影响logRP大小的重要因素；疏水效应是卤素基团影响多溴联苯醚(PBDEs)等不可电离化合物与TTR相互作用的主要因素。